生产性心脏传导障碍性疾病的遗传基础

生产性心脏传导障碍性疾病的遗传基础

慢性心律失常疾病（pccd）是一种以心脏室管架异常为特征的心律失常疾病。这是由于室内传输系统异常。这是引起室内传输延迟的原因之一。一些患者在新生父母期发病，并在青春期开始恶化。可能会发生三次性室传导延迟，导致痉挛和猝死。1家族聚集系心脏传导阻滞1901年Morquio首次注意到心脏传导障碍的家族聚集现象。之后有报道不同家系心脏传导阻滞在两代及以上的家族聚集。1965年Gazes等虽然一直有研究者报道呈家族聚集现象的心脏传导阻滞病例，但是受制于分子生物学技术的局限，一直未发现致病基因。直到近20年随着分子生物学的迅猛发展，PCCD的研究取得了革命性的突破。2不同scn5a相关综合征临床表现SCN5A基因定位于染色体3p21，编码心脏去极化期内向钠离子流通道Na1.5的α亚基。SCN5A基因突变引起心脏钠离子通道功能异常，表型多样，涵盖无症状的携带者到致命性心律失常，包括PCCD、Brugada综合征、病态窦房结综合征、心房静止、家族性心房颤动、扩张性心肌病、长QT间期综合征3型和婴儿猝死综合征SCN5A突变携带者容易表现为不同SCN5A相关综合征多重临床表现，定义为“SCN5A重叠综合征”2.2scnb基因突变SCN1B基因定位于染色体19q13，编码Nav1.5钠离子通道相关β1亚单位，参与调节心脏钠离子通道的表达和功能，研究发现至少有3种SCN1B基因突变与传导异常相关，分别是外显子3的c.259G>C突变、外显子3A的c.536G>A突变和c.537G>A突变2.3控钠离子通道nav1.8SCN10A基因定位于染色体3p22，编码电压门控钠离子通道Nav1.8。几项大型基因组研究发现，SCN10A基因突变也与房室传导阻滞有关，可能与SCN10A的心脏增强子调节SCN5A的启动子相关2.4激活的阳离子通道TRPM4基因定位于染色体19q13，编码心肌细胞钙离子激活的非选择性阳离子通道，介导细胞膜除极。突变个体细胞膜胞饮和离子通道稳定发生变化，影响钙离子介导的短暂内向电流Iti，导致浦肯野纤维和心肌细胞传导延缓甚至阻滞2.5偶联和细胞间电交流连接蛋白构成低阻抗离子通道，形成缝隙连接，介导电偶联和细胞间电交流。人类心脏的连接蛋白共有4种亚型：Cx40、Cx43、Cx45和Cx31.9，通过影响缝隙链接偶联和钠通道活性等多种机制影响传导2.6人类浦肯野纤维细胞task-4KCNK17基因定位于染色体6p21，编码外向整流钾离子通道TASK-4，而人类浦肯野纤维细胞表达TASK-4。最近研究报道了1例伴有特发性心室颤动的PCCD患者，测序整个外显子发现KCNK17基因无义突变G884，也能影响传导系统2.7kcnh2基因缺陷KCNH2定位于染色体7q35-7q36，由KCNH2基因缺陷所致2型长QT综合征患者，延迟性整流钾电流（Ikr）中快速激活成分抑制，可在长QT基础上出现间歇性2∶1房室传导阻滞2.8其他普极综合征编码L-钙通道的CACNAIC定位于染色体12p13.3，突变将导致一系列遗传性心律失常，包括获得性的8型长QT综合征（LQT8）和Timothy综合征，早期复极综合征等。Timothy综合征的特点是多器官受累，包括发育畸形，L-钙通道功能障碍，平台期持续钙离子内流，动作电位延长，并且发现，患者体内钙通道可转化为非选择性的单价阳离子通道，其钠离子内流与钾离子外流的峰值和持续时间均显著增加，导致QT间期延长，间歇性二度房室传导阻滞，心肌细胞内钙超载，T波电交替，猝死风险高3加强心脏形态的发育，形成自组织的心脏组织某些心脏转录因子编码基因不仅对传导系统发育，而且对心脏心腔分隔和形态形成都是必须的。因此相关基因突变导致进行性心脏传导障碍的同时，也会导致并发各种先天性心脏病。3.1房间隔缺损和室传导阻滞NKX2-5基因属于同源盒基因NK2家族，定位于染色体5q34，只表达于心脏中，编码ANF转录因子激活物，进而与GATA4的C末端相互反应。NKX2-5基因是心脏形态形成的重要调节因子之一，对心脏发育和心肌细胞影响明显，4%的心血管畸形由该突变导致。该基因不同突变导致多种伴或不伴有传导障碍的先天性心脏病，最常见的是房室间隔缺损和房室传导阻滞，其它包括法洛四联症、大动脉转位、左心发育不良综合征和右心室双流出道等等。已发现的NKX2-5基因突变有82种，其中基因突变C618T、C533T、C701T、498-499insC和insTCCCT701可同时导致房间隔缺损和房室传导阻滞。Perera等4非均质结病的pcd分子遗传和突变研究4.1核纤层蛋白质基因lnmaLMNA定位于染色体1q21，全长56.7kb，包含12个外显子，构成细胞核纤层，和其他核膜结构蛋白相互作用维持核膜稳定4.2mp激酶激酶PRKAG2基因定位于7q36，编码AMP激活蛋白激酶（AMPK）γ2调节亚基，突变表现为心室肥厚，心肌细胞内糖原沉积损害传导纤维可出现预激综合征及传导障碍4.3daon病LAMP2基因定位于染色体Xq24，突变可导致Danon病（Ⅰb型糖原沉积病），表现为进行性肌营养不良、智力障碍、心肌病———通常为左心室肥厚，少数表现为扩张型心肌病或左心室致密化不全4.4gla基因突变GLA基因位于染色体Xq22.1,Fabry病是由GLA基因突变引起的溶酶体储存障碍，导致α-半乳糖苷酶A缺失，可累及多种系统，男性半合子发病率远高于女性，在女性中发病较晚，病症较轻4.5基因多样性DES基因位于染色体2q35，其编码的肌间线蛋白是一种丝蛋白，负责连接、锚定细胞内结构4.6码调节心肌肌钙蛋白与map激酶间作用TNNI3K基因位于染色体1p31.1，负责编码调节心肌肌钙蛋白Ⅰ与MAP激酶（TNNI3K）间作用，在心脏中特异性表达，室间隔及心尖处转录水平较高，对心脏大体形态及肌小节形成均有一定影响4.7道结构蛋白的检测HCN4基因位于染色体15q23-q24，编码超级化激活阳离子电流（If）通道结构蛋白，决定窦房结缓慢去极化过程，具有调节心脏起搏的功能。HCN4突变可致窦房结功能障碍，包括病态窦房结综合征、窦性心动过缓、病理性窦性心动过速，早发心房颤动、房室传导阻滞、左心室心肌致密化不全、特发性室性心动过速、心室颤动5改变传播并发症相关基因心脏传导涉及很多基因，目前发现的只是小部分。动物研究发现Irx3、Id2和GATA6基因异常与传导功能障碍相关，但是目前尚未发现基因突变相关的临床PC