慢丙肝诊治进展

慢性丙型肝炎诊治进展中国医科大学附属第一医院传染科慢性丙型肝炎诊断、筛查慢性丙型肝炎治疗现状慢性丙型肝炎治疗进展慢性丙肝的筛查、诊断慢性丙肝的定义慢性丙肝的定义抗HCV(+)HCV-RNA(+)维持6个月以上伴ALT↑或ALT正常全球1.7亿人感染HCV>10%2.5–10%1–2.5%WHO.WklyEpidemiolRec2002;77:41丙肝防治策略疾病特点传染病防治策略丙肝防治策略重要意义无丙肝疫苗保护易感人群早发现提高大众自我保健意识途径明确切断传播途径早筛查提高临床医生的认知和重视程度起病隐匿慢性化率高可以治愈控制传染源早治疗改善预后，减轻疾病负担国际丙肝早期临床诊断形势并不乐观在欧洲多个国家，大约80—90%的丙肝患者未得到正确诊断和治疗英国仅有34%的初级医院具备丙肝检测和筛查能力英国HCV抗体检测阳性的患者，超过50%不会接受专科医生的进一步确诊和治疗未得到早期确诊的丙肝患者不仅存在长期的肝脏损伤危险，而且也是潜在的传染源JViralHepat.2006Apr;13(4):264-71;EurJGastroenterolHepatol.2008May;20(5):367-72;BMJ2007;334;54-55中国丙肝临床早期诊断亟待加强52%23%0102030漏报率(%)4025%23%50丙肝中国疾病预防控制中心公共卫生监测与信息服务中心，施小明,等.疾病监测2006;21:493.60185/358乙肝465/1826100/432甲肝全国传染病总体数据源自国内30个省(自治区、直辖市)共250家医疗机构，采样15501例，有效样本13714例丙肝是中国漏报率最高的法定传染病推荐进行HCV筛选的人群近期或者曾经注射过违禁药品者，包括那些曾经仅注射过一次而不认为自己是药瘾的人HCV感染率高的人群包括：HIV感染者

1987年以前接受过凝血因子治疗的血友病患者曾经接受血液透析者不明原因的转氨酶升高者1992年6月前接受过输血或者器官移植者HCV感染的母亲所生的孩子被针头刺伤或者粘膜暴露于HCV阳性血液的医务、急救或者公共安全人员HCV感染者的性伴侣慢性丙肝的筛查、诊断流程丙肝抗原抗体检测（+）丙肝病毒定量检测（+）丙肝病毒定量检测（—）已经自愈丙肝病毒的基因型检测基因1型基因2/3型派罗欣+RBV联合方案治疗派罗欣+RBV联合方案治疗中华医学会肝病分会、感染病分会《丙肝防治指南》HCVRNA定量检测试剂对比2202002000200002000002000000HCVRNAIU/mLSuperQuant™100拷贝/mL1×108

拷贝/mLRocheCOBASAMPLICOR™HCVMONITORTest,v2.0600IU/mL500000IU/mLRocheAMPLICORHCVMONITOR®Test,v2.0600IU/mL850000IU/mLRocheCOBASTaqMan™

HCVTest15IU/mL1×108

IU/mL1.RocheMolecularDiagnostics2.NationalGeneticsInstitute.SuperQuant™3.Pawlotsky,J-M.Hepatology2002;36:S65治疗前根据病毒载量的高低，制定不同的个体化用药方案在治疗过程中根据其动态变化，评估患者的病毒学应答情况真正落实早筛查、早诊断

需要全社会共同努力加强筛查，提高早期诊断率是改善丙肝患者预后，减轻疾病负担的关键丙肝隐匿的疾病症状导致医、患，及社会公众并未给予足够重视目前，国际、国内对于真正落实丙肝早期筛查、早期诊断的工作，仍有待于进一步提高慢性丙肝的治疗现状慢性丙肝是可以治愈的疾病主要目标=治愈无病毒1阻止疾病进展

(坏死/纤维化)无症状次要目标=延缓/预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生21.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.丙肝治疗的发展1989年，发现HCV基因组1993年，干扰素与利巴韦林联合治疗，疗效改善2001年，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗成为治疗金标准1989年，干扰素治疗–每周3次–疗效一般1994年，聚乙二醇干扰素单药治疗－每周1次20141989出现个体化治疗2014新的抗病毒药物DAA，无干扰素方案2011DAA联合聚乙二醇干扰素、利巴韦林治疗标准：个体化治疗丙肝方案HCV-RNA检测HCV基因型检测基因1型非1型Peg-IFNa+利巴韦林1000mgPeg-IFNa+利巴韦林800mg12wHCV-RNA（-）12wHCV-RNA（+）4wHCV-RNA（-）4wHCV-RNA（+）继续治疗至24w12wHCV-RNA（-）12wHCV-RNA（+）继续治疗至48w停药观察下降》2log下降《2log停药观察24wHCV-RNA（-）继续治疗至72w24wHCV-RNA（+）停药观察继续治疗至48w聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗存在的问题治疗人群选择受干扰素/利巴韦林不良反应的限制肝硬化失代偿粒细胞、血小板减少，贫血精神异常心脏疾病、糖尿病、甲亢等治疗效果受多种因素影响基因型：I型差病毒载量

IL-28B等位基因肝纤维化程度聚乙二醇化干扰素疗效6%13%41%66%010203040506070普通干扰素24周1普通干扰素

48周1普通干扰素+利巴韦林48周1,2派罗欣+

利巴韦林48周3SVR(%)1.McHutchisonJ,etal.NEnglJMed1998;339:14852.PoynardT,etal.Lancet1998;352:14263.ZeuzemS,etal.JHepatol2005;43:250199820041.MannsM,etal.Lancet2001;358:958;2.JacobsonIM,etal.Hepatology,2007;3.SulkowskiMetal.EASL2008,abstract991;4.FriedM,etal.NEnglJMed2002;347:975;

5.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346;

6.ZeuzemS,etal.JHepatol2005;43:250采用PEG-IFN治疗后

仍有30%–60%的患者无法获得SVR200220042005Fried4Hadziyannis5Zeuzem656%63%66%54%2001Manns1Peg-IFN

-2b(12KD)+利巴韦林派罗欣+利巴韦林0102030405060701009080SVR(%)所有基因型，48周治疗2007WIN-R244%2008IDEAL340%派罗欣联合RBV（Fried研究）

不同基因型和病毒载量的SVR£2x106copies/mL>2x106

copies/mL£2x106

copies/mL>2x106

copies/mLIFNa-2b+RBVPEG-IFN-2a(40KD)+RBV基因型1型基因型2/3型FriedMWetal.NEnglJMed.Inpress.SVR(%)PEGASYS®

联合RBV：

对肝硬化/桥状纤维化患者的疗效010203040506070616550n=436n=321n=115所有患者无肝硬化患者肝硬化患者(F3/F4)PEG-IFNa-2a(40KD)180mgqw+RBV1000/1200mg/日治疗

48周SVR(%)HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.慢丙肝治疗进展研究重点——

多聚酶和蛋白酶抑制剂未来5年潜在的抗病毒靶点和治疗途径干扰素免疫调节剂治疗性疫苗宿主靶点抗病毒靶点细胞酶进入抑制剂多聚酶蛋白酶解旋酶受体进入PROVE1——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（美国）41%23%67%6%61%2%35%33%0%20%40%60%80%100%SVR复发病毒学应答率（%）A:SOCB:Telaprevir+36周C:Telaprevir+12周D:TelaprevirMcHutchisonJ,etal.EASL2008.Abstract4.PROVE1/PROVE2的研究结论治疗方案加入Telaprevir可以在疗程中获得更高的病毒学应答率基因1型患者Telaprevir治疗24周可以获得更高的SVR率皮肤反应、贫血较为常见，在Telaprevir+派罗欣+RBV组中皮疹较为严重McHutchisonetal,EASL2008;Dusheikoetal,EASL2008.聚乙二醇干扰素是丙肝治疗方案的基础用药酶抑制剂±利巴韦林±免疫调节剂聚乙二醇干扰素是丙肝联合治疗方案的平台2014EASL新的丙肝指南Sofosbuvir（Sovaldi，吉利德）已于2014年1月被欧洲药品管理局批准。simeprevir（Olysio，扬森）在五月被批准，daclastavir（施贵宝）可能会在八月或九月获批，在线更新建议将包括这三种药物联合或者不联合干扰素使用的信息。这三个直接抗病毒药物（DAAs）对干扰素、telaprevir和boceprevir治疗无应答的基因1型丙肝患者有效。无干扰素时代的来临新的方案优点更短疗程12w

新的DAA副作用更小不受IL-28B等位基因影响可选择干扰素联合DAA，也可2种DAA联用，彻底实现无干扰素化适应人群更广新的方案缺点有些需检测基因亚型费用昂贵总