炎症性肠病免疫学发病机制研究进展

炎症性肠病免疫学发病机制研究进展

炎症性肠病是胃肠疾病的特征，其特点是反复感染性免疫激活。炎症性肠病包括两种类型的溃疡性胃炎和克罗恩病。这是世界上影响人类健康的问题之一。在欧洲和美国，没有关于普通人的流行病学数据。zhangyao等人的研究结果表明，炎症性肠病在中国也有很高的发病率。1623年和1852年，首次报告了克罗恩病和溃疡性肠炎，但到目前为止，还没有完全明确炎症性肠病的发病机制和原因。现在，最受认可的假设是，炎症性肠病是由多因素引起的，如基因或环境因素引起的免疫异常、肠菌群功能障碍、氧化应激效应和肠粘膜屏障缺损。其中，免疫因素被认为是炎症性肠病发病机制中的一个非常重要的因素之一。在这项工作中，我们简要介绍了炎症性肠病的免疫启动机制。1噬细胞相关th1和4.2反应当肠道黏膜上皮屏障遭到破坏时,肠组织暴露于大量抗原中,从而诱发免疫反应,这些反应与免疫细胞息息相关,研究发现炎症性肠病患者的肠固有膜内有大量的淋巴细胞、巨噬细胞等炎性细胞浸润.巨噬细胞不仅参与非特异性免疫防御,而且是特异性免疫应答中一类关键细胞,通过它的表面主要膜分子广泛参与免疫应答与免疫调节作用.活动性炎症性肠病患者肠黏膜巨噬细胞数量明显增加,且表型与正常黏膜的不同,肠道巨噬细胞可通过经典途径和选择途径被激活,从而产生多种生物活性物质,如IL-1,IL-6及肿瘤坏死因子(TNF)-α等.经典的激活途径就是单核细胞来源的巨噬细胞在微生物产物(如脂多糖)及T细胞分泌的γ干扰素(IFN-γ)作用下被激活,形成M1型巨噬细胞.而巨噬细胞可通过选择途径被细胞因子IL-4和IL-3激活,形成M2型巨噬细胞.在克罗恩病患者体内,巨噬细胞主要通过经典途径被激活,参与IFN-γ高表达的Th1型反应.在溃疡性结肠炎患者体内巨噬细胞的激活途径还不是很明确,但在炎症黏膜上发现了IL-4表达增高的Th2反应.临床研究发现,溃疡性结肠炎患者结直肠组织巨噬细胞浸润比正常人结直肠组织中多,而且随着病情加重而增加.Wang等通过改良氧化偶氮甲烧/葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)联合化学诱导的方法,建立了小鼠溃疡性结肠炎癌变模型,采用流式细胞学、免疫组织化学、实时定量PCR等方法进行了研究,结果表明结直肠黏膜中CD68+巨噬细胞表达在癌变过程中显著增加,M1/M2亚群也在癌变过程中出现显著性动态改变.树突状细胞是目前所知道的功能最强且唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原提呈细胞,肠内的树突状细胞控制着肠道的免疫耐受,决定着免疫反应的性质和种类.树突状细胞功能障碍促使肠炎发展的机制可分为如下3类:1)通过启动T细胞应答来抵抗肠道菌群;2)在炎症性黏膜上维持T细胞反应性;3)作为效应细胞释放炎症性细胞因子.曾敬清等通过分组实验证实了炎症性肠病患儿肠黏膜组织中的树突状细胞表型分子树突状细胞-SIGN表达增强,这种表达于树突状细胞的C型凝集素可介导树突状细胞参与炎症性肠病的正负免疫调节,它的增强提示树突状细胞与炎症性肠病的关系.肥大细胞是存在于黏膜和结缔组织的固有免疫细胞,它是参与Ⅰ型超敏反应的重要效应细胞.许多证据证明肥大细胞与炎症性肠病的发病有关,活动性炎症性肠病肠道黏膜肥大细胞明显增多,尤其是空、回肠及结肠.当肥大细胞被激活后会释放如TNF-α等大量细胞因子,同时产生如血小板活化因子(PAF)、肝素等生物活性物质来介导肠道慢性炎症反应.2tnf-细胞因子是一类由细胞产生的、具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白,它在机体免疫应答中发挥着重要作用.细胞因子具有炎症介导活性和免疫调节活性的细胞因子与炎症性肠病有关,如IL-1,IL-6,IL-8,TNF-α等,它们大多数由T细胞及单核巨噬细胞产生.近年来研究发现,多种细胞因子在炎症性肠病形成与发展过程中发挥着调节免疫细胞和非免疫细胞间相互作用的功能,并可能与炎症性肠病严重程度相关.TNF-α,IL-17,IFN-γ等细胞因子及趋化因子等均可对上皮细胞紧密连接进行动态调节.Liu等研究发现,TNF-α是由巨噬细胞在炎症第一阶段释放的,它在三硝基苯磺酸诱导的炎症性肠病模型中起着重要作用.TNF-α是直接影响肠上皮组织的最重要的促炎症性细胞因子之一,IL-1β和IL-6也是炎症性肠病进程中的主要介质,过多的TNF-α分泌会导致肠上皮屏障的损伤及上皮细胞凋亡,并且引发结肠上皮细胞趋化因子的分泌.在动物实验中,科学家发现肠毒性脆弱类杆菌(ETBF)在肠道定植会诱发结肠炎症及结肠癌,这些症状与IL-17诱导的细胞信号增加有关,抗体阻断IL-17或IL-23调节的信号可抑制ETBF诱导的结肠炎症及肿瘤形成.除了上述几种机制外,黏附分子在炎症性细胞浸润和组织炎症的形成中也起着重要作用,它主要通过促进白细胞向炎症部位趋化,参与肉芽肿形成,从而导致炎症性肠病.3对炎症性肠病发病机制的初步探索综上所述,导致炎症性肠病发生发展的免疫学因素很多,各个因素之间还存在着一定的关联性,如Th1/Th2的平衡受到细胞因子的影响,而Th1/Th2细胞凋亡紊乱又可引起细胞因子失调,从而又加重Th1/Th2失衡,形成一个恶性循环,认为进一步深入研究这些相互作用可给炎症性肠病的免疫学发病机制的阐明带来新的突破.1.1cd4+cd25+treg在炎症性肠病中的作用炎症性肠病活动期,肠黏膜T淋巴细胞活性增强,免疫反应增高,黏膜病变部位的T细胞出现凋亡抵抗,细胞凋亡减少使活性T细胞不能及时清除而大量聚集,产生针对自身肠组织的免疫反应.根据抗原识别受体的不同,将T细胞分为TCRαβT细胞和TCRγδT细胞,其中TCRαβT细胞为主要参与免疫应答的T细胞.根据表型不同,将成熟T细胞分为CD4+T和CD8+T细胞,又根据其不同的功能分为调节性T细胞(Treg)和效应性T细胞(Teff),它们在溃疡性结肠炎和克罗恩病发病机制中的作用不同.Treg具有抑制免疫应答的作用,它通过分泌抗炎症性细胞因子,抑制免疫性炎症,Treg数量减少或功能失调都会成为炎症性肠病的诱因.CD4+CD25+Treg是具有免疫抑制功能的CD4+T细胞,Eastaff等的早期研究结果表明外周血中CD4+CD25+Treg表达与炎症性肠病严重性呈负相关,而患者黏膜固有层、肠系膜淋巴结及炎症黏膜的Treg表达水平与正常人相比较上调.CD4+T细胞包括辅助性T细胞(Th)和迟发型超敏性T细胞(Tdth),根据合成和分泌细胞因子的不同,将前者分为Th1,Th2及Th17细胞.Th1细胞与细胞免疫及迟发型超敏性炎症形成有关,相当于Tdth细胞,它与Th2细胞在机体正常状态下形成动态平衡,但当机体受到抗原攻击时,2种细胞相互抑制失调,从而导致炎症发生.Pastorelli等利用上述原理诱导建立了小鼠肠炎模型,进行了炎症性肠病的相关研究.Dalal等报道,活化的单核巨噬细胞分泌的促炎症性细胞因子参与炎症过程,形成Th1型黏膜反应,这在克罗恩病的发病中起关键作用,而促炎症性细胞因子引发的Th2型黏膜炎症与溃疡性结肠炎发病密切相关.另一个细胞亚群Th17细胞在炎症性肠病的研究中被大量发现存在于炎症肠黏膜上.Th17分泌的白细胞介素(IL)-21,IL-22及IL-23水平增高会促进Th1应答,从而加剧炎症性肠病病情.Th17