炎症性肠病的发病机制及诊治

炎症性肠病的发病机制及诊治

炎症性肠病（ibd）是一组重复发作的慢性炎症性肠病，主要包括crohn-disease，cd）和溃疡性肠病（iuc）。虽然CD和UC早在1623年和1852就被分别首次报道,但其发病机制至今尚未明确。随着分子遗传学、分子生物学、免疫学以及DNA重组技术的迅猛发展,关于IBD发病机制的研究也逐步展开,人们对IBD的认识不断深入。已有许多实验研究表明,环境因素、遗传因素、免疫因素与IBD的发生密切相关。下面就这三个方面对其发病机制的研究现状进行概述。1患者入院时分布近年来,在IBD的高发地区如北欧、北美,IBD的发病率逐步平稳,但在低发地区如南欧、亚洲和大部分发展中国家,IBD的发病率持续上升。IBD低发地区居民移居至高发地区后其发病率上升。这都提示环境因素在IBD发病中的重要作用。当前研究较多的与IBD相关的环境因素包括微生物、吸烟与阑尾切除术。1.1cd与map的关系在IBD发病机制中,微生物引起的感染作为一个引发肠道炎症反应的触发点,一直备受关注。但是至今尚未发现引起IBD的确切病原体。作为IBD的可能病原菌,副结核分枝杆菌(mycobacteriumaviumparatuberculosis,MAP)一直是个研究热点。有文献报道MAP存在于CD患者的肠道组织及外周血中,并认为其参与了CD的发病。然而有学者应用PCR技术未能在CD的肠道组织中测得MAPDNA,并不赞成上述观点。Rosenfeld等提出MAP生长缓慢、培养难度大,检测MAP也比较困难,这也造成了许多研究CD与MAP关系的实验得出了不同结果。目前尚不能确定MAP与CD的关系。近年来,不少学者对幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,H.pylori)感染与IBD的关系进行了研究,但并未达成一致。Tursi报道了患者根除H.pylori后引发了CD的案例,并认为根除H.pylori可以消除Th2细胞因子,从而使得Th1占优势,促炎细胞因子迅速增多,从而引起CD的发生。这一观点也支持了H.pylori的感染对UC起着保护性作用。Oliveira等应用PCR技术在UC样CD患者的肠道组织中分离出了H.pylori,但他们发现瘘管型CD中的抗H.pyloriIgG水平相当低,故而认为H.pylori感染与IBD间的因果关系还需要进一步确定。此外,尚有文献报道了麻疹、李斯特菌、风疹病毒、巨细胞病毒、艰难梭菌和大肠埃希菌等病原体与IBD关系的研究,但是均无充足的证据证明它们与IBD直接相关。1.2烟草中的化合物目前研究表明,吸烟与IBD关系密切。吸烟可以增加患CD的风险,并加重CD的病情;相反,吸烟对UC患者起着保护作用。其可能的机制是:吸食烟草产生的烟雾中有上百种物质,如尼古丁、自由基和一氧化碳等,其可通过影响黏膜层、细胞因子产物、微循环等在IBD中发挥作用。在UC患者中,尼古丁能增加结肠黏膜的血流量以及黏蛋白的合成,降低IL-8的表达,减少TNF-α产物的产生,进而保护结肠黏膜;而对于CD患者,高浓度的一氧化碳能够加重炎性微血管的舒张障碍,从而导致缺血、持续的溃疡和纤维化。但吸烟具体通过哪种机制来影响IBD的发生、发展,目前尚不十分明确。1.3程序应当降低患uc的低风险一个大样本人口调查发现,在20岁前因阑尾炎性病变而进行的阑尾切除术与之后患UC的低风险有关。这一观点亦被Frisch等证实,他们发现无潜在炎症而进行的阑尾切除术并不能降低患UC的风险。故而,对于有UC家族史的高危人群,用预防性阑尾切除术来降低患病风险的方法并不可取。2bc中的作用IBD发病的种族差异、家庭聚集现象以及单卵双生子的高共患率,表明遗传因素在IBD的发病中起着重要作用。IBD是多基因疾病,当前寻找IBD遗传易感基因是研究的重点及热点。在所有已发现的易感基因中,经重复验证,公认的IBD易感基因有NOD2/CARD15基因、ATG16L基因、IRGM基因以及IL-23R基因。2.1nod2基因NOD2/CARD15基因位于染色体16q12,是第一个被证实的CD遗传易感基因。其编码的NOD2蛋白由两个氨基端半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶吸引域(CARDs)、一个中心核苷酸低聚区(NOD)和一个羧基端富含亮氨酸重复单位(LRR)区域组成。细菌细胞壁的肽聚糖胞壁酰二肽(MDP)可以被LRR区域识别,进而刺激NOD2蛋白使其低聚化并招募蛋白激酶RICK,活化转录因子核因子κB及丝裂原活化蛋白激酶信号通路,进行免疫防御正调节。与CD相关的NOD2基因最常见的三种突变为R702等位基因突变、G908R位点突变、L1007fs位点突变,占全部突变的81%,均位于或靠近LRR区域。NOD2基因突变促使CD发生的可能机制是基因突变后NOD2蛋白识别MDP的能力有缺陷,导致对正常和(或)致病细菌反应调节功能的不足。虽然NOD2基因突变被证实与CD发病相关,但NOD2基因突变尚不能充分解释CD的发病机制。NOD2/CARD15基因突变在西方CD患者中存在较为普遍,然而研究表明与日本、韩国、中国、印度的CD患者的发病并无联系。因此,NOD2/CARD基因突变与其他致病因素在CD发病中的相互作用尚待进一步研究。2.2遗传易感基因自噬在维持细胞质内环境稳定和细胞自主抵御胞内微生物的过程中起着重要作用,抑制自噬就会导致炎症和组织损伤。2007年,全基因组相关研究证实ATG16L1基因和IRGM基因这两个自噬基因为CD的遗传易感基因。ATG16L1基因位于染色体2q37.1,其编码的蛋白是自噬蛋白复合物中的一个重要组分,可清除进入胞内的微生物。Hampe等通过大样本量的实验证明欧洲人的ATG16L1基因SNP多态性位点rs2241880发生的T300A变异是CD发病的一种重要的危险因素。在CD发病风险方面,NOD2基因与ATG16L基因存在相互作用,但二者是独立相加的关系,而非协同关系。目前针对我国、韩国和日本人群的研究均未发现ATG16L1与IBD的易感性相关。Parkes等进行全基因扫描发现了IRGM基因,其位于染色体5q33.1,与细胞的自噬作用有关,为CD的遗传易感基因。这两个基因的发现和研究表明了宿主细胞与自噬作用对细胞内病原体的反应在CD的发病过程中起着重要作用。2.3il-33r基因对uc和cd的保护作用IL-23R基因位于染色体1p31,编码促炎细胞因子IL-23的受体亚单位。IL-23与IL-23R结合后激活Th17细胞,促进促炎细胞因子IL-17的分泌;IL-17可以刺激成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞、上皮细胞分泌多种促炎介质如IL-1、IL-6、TNF和细胞因子等,从而造成肠道的慢性炎症反应。Duerr等在对北美人口进行全基因组研究时,发现IL-23R基因的突变体(rs11209026、c.1142G>A、p.Arg381Gln)对CD起着保护作用。IL-23R基因这一突变体对UC亦有保护作用。重复研究证实IL-23R基因与CD和UC均相关。但有学者否认了IL-23R基因与日本、印度、智利CD患者的相关性。这说明IL-23R基因的作用在不同人群中存在遗传异质性。3肌肉屏障及适应性免疫免疫因素被公认是IBD发病机制中极为重要的一个因素,一直是研究热点。正常人肠道中有两道免疫屏障:黏膜上皮屏障和天然及适应性免疫。而在IBD患者这两者的功能异常无法抵御肠道微生物进而导致炎症反应。3.1免疫反应异常肠黏膜上皮屏障由上皮细胞紧密连接、上皮细胞以及肠黏液屏障等组成,可机械性阻止大分子及完整细菌的穿透,能保护机体免受肠道微生物的威胁。TNF-α、IL-17、IFN-γ等细胞因子,趋化因子以及免疫细胞均可对上皮细胞紧密连接进行动态调节。有研究表明CD患者一级亲属的肠腔通透性增高。在IBD的动物模型和IBD患者中,上皮连接复合物的功能与结构均有缺陷。上皮细胞持续与腔内菌群接触,可通过细胞外受体如Toll样受体以及细胞内受体NOD样受体识别病原体成分,其中以NOD2受体尤为重要。一旦激活NOD2受体和Toll样受体,上皮细胞即产生抗微生物肽人β-防御素,位于肠道隐窝的潘式细胞亦可分泌抗微生物肽人α-防御素,表达主要组织相容性复合体分子以触发黏膜获得免疫反应。然而IBD患者产生微生物肽的功能异常,从而导致免疫反应异常。这都说明了黏膜上皮屏障在IBD的发病中起着重要作用。3.2免疫活性细胞因子天然免疫系统持续地监控着常驻菌群并利用抗微生物机制维持肠道内环境稳定。天然免疫反应是适应性免疫反应的先决条件,但在IBD的发病中,后者占主导地位。适应性免疫反应由许多免疫细胞共同完成,包括产生分泌型IgA和IgG的B细胞,以Th1、Th2、Th17为主的T细胞以及相同比例的调节性T/B细胞。在IBD发病过程中,辅助T细胞和调节T细胞的数目失衡。在CD患者中,Th1淋巴细胞占主导地位,主要分泌IL-2、IL-12、IFN等细胞因子。而在UC患者的肠黏膜中,主要为非典型Th2淋巴细胞浸润,这类T细胞以生成IL-5、IL-13、TGF-β等细胞因子为特征。大量的炎症细胞因子长期作用于肠道黏膜导致炎症的发生。参与免疫反应的细胞因子,根据其在炎症反应中的不同作用分为两类:促炎细胞因子和抗炎细胞因子。前者包括IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α、IFN-γ等,后者包括IL-4、IL-5、IL-10、TGF等,它们之间形成了细胞因子网络,直接或间接作用于靶细胞。在研究这些细胞因子的过程中,TNF-α的重要性很早就被人们所认识,它可以诱导细胞浸润、分化,其信号通路调节基因表达并上调黏附分子的水平,最终导致组织黏膜的损伤坏死。针对TFN-α的IBD靶向治疗药物英夫利昔单抗已在临床上应用,并取得了较好的治疗效果。其他具有免疫调节活性的细胞因子在IBD发病过程中的重要性也逐渐被人们认识。例如有文献报道IL-23在IBD患者的炎性黏膜中高度表达,其在诱导NK细胞和T细胞的活性、促炎细胞因子分泌以及Th17细胞的分化过程中起到关键的作用。Mikami等研究发现IBD患者外周血T细胞中CXCR4高表达,应用CXCR4的拮抗剂治疗DSS小鼠结肠炎缓解其结肠炎症,并降低TFN-α、INF-γ的水平。并因此认为趋化因子C