双抗在缺血性卒中的应用

缺血性卒中

之双联抗血小板药物应用临床工作中，我们经常会遇到这样的问题，“来了一个急性脑梗的患者，这个病人的抗血小板药物是双抗还是单抗？”出院和门诊的病人也会经常问：“医生，我的这个阿司匹林和氯吡格雷什么时候能停？”血小板聚集形成血栓的过程1.粘附：血管内皮损伤→胶原暴露+静止的血小板+血小板膜糖蛋白Ib（GPIb）+vWF（血管性血友病因子）→血小板被激活，发生黏附。2.聚集：在血小板激活剂（致聚剂），如ADP（二磷酸腺苷）、TXA2（血栓素A2）、5-HT（5-羟色胺）、凝血酶、Adr（肾上腺素）等作用下，血小板膜GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原结合成弱的血小板血块（早期血栓）。3.释放：在血小板粘附与聚集过程中发生一系列反应：花生四烯酸（AA）的代谢，产生TXA2；释放ADP、5-HT等。4.血管收缩：TXA2、5-HT能收缩血管。5.吸附：血小板聚集，其吸附纤维蛋白网，血块发展为强的血小板-纤维蛋白网，即最终血栓形成。不同抗血小板聚集药物作用机制1）机制：不可逆的抑制血小板环氧化酶（COX-1），导致TXA2生成减少，抑制血小板聚集。2）起效时间：达峰时间约为0.3～2小时，清除半衰期与剂量相关；肠溶片较普通片吸收时间可延长3～6小时。因此，快速起效时可选择嚼服。3）功能恢复时间：由于阿司匹林不可逆的抑制环氧化酶活性，因此，血小板功能的恢复需要等待血小板的再生，即完全停药后7～10天。4）代谢途径：由肾脏代谢，使用时需考虑肾功能情况。禁用于合并氨甲蝶呤时，可能会减少其肾清除。5）服用时间：阿司匹林肠溶片一定要在饭前吃，空腹吃药会快速通过胃进入小肠，从而避免对胃的刺激。如果饭后吃，可能出现这两种情况：第一，因为胃里充满了食物，排空比较慢，阿司匹林在胃中滞留的时间比较长。有可能在胃中溶解并且对胃产生刺激。第二，阿司匹林的溶解依赖于酸碱度，饱餐后由于食物中和了胃酸，胃中的pH值升高，酸度降低，这样的可能导致阿司匹林提前在胃中溶解。由于阿司匹林可以直接破坏消化道黏膜，其患者消化道出血的发生率远高于氯吡格雷。阿司匹林6）注意事项：❶胃溃疡患者胃溃疡患者建议不要用阿司匹林。但若患者仅有些消化不良，或者胃镜结果显示浅表性胃炎，使用阿司匹林是没有任何的问题的，不要因噎废食。❷哮喘患者阿司匹林还可能导致支气管痉挛并引起哮喘发作。因此，需要考虑患者是否合并哮喘。❸痛风患者（1）大剂量阿司匹林（>3g/d）可明显抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄；（2）中等剂量阿司匹林（＜1～2g/d）抑制肾小管对尿酸的排泄，从而引起血尿酸水平升高；（3）小剂量阿司匹林（75～325mg/d）能够减少尿酸的消除，轻度升高血尿酸。但考虑到75～325mg/d阿司匹林抗血小板作用相关的心、脑血管获益，对合并高尿酸血症的患者不建议停用，推荐多饮水或碱化尿液，同时监测血尿酸水平。❹对于阿司匹林过敏患者对阿司匹林或其他水杨酸盐类药物，或药品任何其他成分过敏者禁用；另外，水杨酸盐或含有水杨酸的物质、非甾体抗炎药可能导致患者哮喘，对这类有过敏史的患者也应禁用。❺妊娠的最后三个月妊娠前期和中期要慎用阿司匹林，孕妇分娩时，服用阿司匹林可以增加并发症发生的风险，甚至导致产后出血和婴儿死亡，所以此期间禁用阿司匹林。吲哚布芬独特“双抗”之一：抗血小板选择性：抑制血小板COX-1，使血栓素A2生成减少；较低抑制内皮前列环素的生成，胃肠反应更少。可逆性：可逆抑制血小板聚集，停药24小时恢复血小板功能。多途径：同时抑制二磷酸腺苷(ADP)、肾上腺素、血小板活化因子(PAF)、胶原和花生四烯酸（AA）。阿司匹林吲哚布芬对比适应症预防和治疗各种缺血性心脑血管疾病和外科手术围手术期血栓栓塞性疾病；缓解各种轻中度疼痛和感冒引起的低热；用于各种急慢性炎症（骨关节炎、风湿性疾病等）预防和治疗各处血栓栓塞性疾病阿司匹林适应症更广，除抗板作用，还具有解热镇痛、抗炎作用用法用量抗血小板聚集100-300mg/d解热镇痛300-600mg/次，每日3次，必要时4小时一次抗炎3-6g/d，分4次口服，最高4-8g100-200mg/次，每日2次，饭后口服阿司匹林用于抗血小板聚集时每日一次即可，更有利于提高患者依从性药理作用不可逆抑制环氧合酶，抑制血栓素A2和前列腺素的生成选择性可逆抑制环氧合酶，抑制血栓素A2的生成阿司匹林不可逆抑制环氧合酶，血小板功能恢复需待新血小板生成，周期5-7天；吲哚布芬可逆抑制环氧合酶，血小板功能当天即可恢复；对于短期内接受手术的患者，吲哚布芬导致出血风险更低；吲哚布芬不抑制前列腺素合成，不损伤胃粘膜，较阿司匹林耐受性更好不良反应胃肠道反应常见，严重者可致消化道溃疡；消化道出血、泌尿系出血、脑出血；升高尿酸，诱发痛风；过敏，诱发哮喘；头晕、耳鸣消化道反应、胃溃疡、头痛、头晕、皮肤过敏、胃肠道出血、脑出血、血尿阿司匹林不良反应多，吲哚布芬相对较少老年用药≥70岁患者慎用65岁以上计量减半对于老年人，吲哚布芬更安全吲哚布芬口服吸收快，体内三分钟完全崩解，2小时后血浆浓度达峰值;半衰期为6—8小时，血浆蛋白结合率＞99%;本品的血浆清除成双相，给药48小时内，75%的药物以葡萄糖醛酸结合物形式随尿排泄，部分以原形排出。停药24小时即可基本恢复血小板功能，比较适合择期行大手术的患者，术前24小时停药即可进行外科手术。阿司匹林仍是目前心脑血管疾病一/二级预防的首选。只有在患者不耐受阿司匹林或存在阿司匹林禁忌证时，才考虑换用吲哚布芬或其它抗血小板药物治疗。氯吡格雷1）机制：氯吡格雷经过CYP450酶代谢后，生成的活性代谢产物可以不可逆抑制ADP与血小板P2Y12受体的结合，从而抑制血小板的聚集。2）起效时间：氯吡格雷的起效时间为2～8小时，由肝脏代谢，半衰期为8小时。3）功能恢复时间：同阿司匹林类似，血小板正常功能的恢复速度与血小板的更新一致，约7～10天。4）代谢途径：氯吡格雷部分经由肝脏代谢，经CYP2C19代谢为活性产物。根据已经鉴定的基因型，CYP2C19基因通常被归类为超强代谢（*1/*17，*17/*17），快代谢（*1/*1），中等代谢（*1/*2，*1/*3）及弱代谢（*2/*2，*2/*3）。因此，对于携带*17等位基因的患者，应该注意其出血风险；对于中等代谢的患者，可以考虑增加剂量或者换用其他药物；对于弱代谢的患者，可以考虑直接换用其他药物。5）合并用药：由于氯吡格雷经由CYP2C19代谢，因此，应该避免与CYP2C19抑制剂合用，如：质子泵抑制剂（奥美拉唑、埃索美拉唑）、抗真菌药（氟康唑、伏立康唑）、抗癫痫药（卡马西平、奥卡西平）、抗抑郁药（氟西汀、氟伏沙明、吗氯贝胺）、抗血栓药（氯苄吡啶）、抗组胺药（西咪替丁）以及抗生素（环丙沙星、氯霉素）。患者如果需要使用质子泵抑制剂，可以使用泮托拉唑、兰索拉唑，也可使用除西咪替丁以外其他抑制胃酸分泌的药物。

替格瑞洛1）机制：作为非噻吩吡啶活性药物，替格瑞洛可以可逆结合P2Y12抑制剂，从而抑制血小板的聚集。2）起效时间：同氯吡格雷相比，替格瑞洛的起效时间更短，仅需0.5～4小时。3）作用消失时间：作用消失时间也更短，仅需3～5天。4）代谢途径：不同于氯吡格雷，替格瑞洛经由CYP3A4代谢，不受CYP2C19基因型的影响，因此，根据最新的CHANCE-2研究，可以作为对于CYP2C19等位基因缺失患者的替代治疗手段。患者中重度出血事件的发生率与氯吡格雷类似，但总出血发生率高于氯吡格雷。2016年CHANCE研究亚组分析2显示，中国人群CYP2C19LOF基因携带率高达58.8%，而在此类人群中，氯吡格雷的疗效会受到影响，相比非LOF基因携带者，卒中的复发风险高出了92%。试验纳入了年龄≥40岁且携带LOF基因的轻型卒中或TIA患者，在症状发作24小时内按1:1随机将患者分组，第一组患者接受给予替格瑞洛（第1日180mg，第2~90日每日两次，每次90mg）和氯吡格雷安慰剂治疗，另一组接受氯吡格雷（第1日300mg，第2~90日每日一次，每次75mg）和替格瑞洛安慰剂治疗；此外两组均接受21日阿司匹林治疗。主要疗效终点是90天内的新发卒中风险，主要安全性终点是90天内的中重度出血风险。结论：对于携带CYP2C19LOF基因的中国轻型缺血性卒中或TIA患者，使用替格瑞洛联合阿司匹林治疗后的90天卒中风险显著低于使用氯吡格雷联合阿司匹林治疗。两组的重度或中度出血风险无差异，但替格瑞洛组的总体出血风险更高。

替罗非班1）机制：非肽类血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂，可逆性阻断血小板的交联及血小板的聚集。2）起效时间：达峰迅速，＜30min；停药后血小板功能恢复快（停药4～8h后恢复）。3）临床应用：前30分钟内0.4ug/kg/min，之后0.1ug/kg/min，持续泵入48-72小时。停用替罗非班前，需重叠抗血小板药物4小时。小动脉闭塞型进展性卒中：可应用上述方法，持续至少24小时。与静脉溶栓联合应用：溶栓后2-12小时可应用上述方法，持续24-72小时。4）注意事项：目前替罗非班的适应证主要为用于心梗的治疗。不良反应之一：血小板减少症。5）接受透析治疗的患者，禁用GPI。

对严重肾功能不全[肾小球滤过率（GFR）<30mL/（min·1.73m2）]患者，需减量。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体（GPI）抑制血小板聚集的终末环节，可呈剂量依赖性地抑制体外血小板的聚集，延长出血时间、抑制血栓形成。“双抗”应用

发病24小时内高卒中复发风险的急性非心源性TIA患者（ABCD2评分≥4）和未接受静脉溶栓治疗的轻型卒中患者(NIHSS评分≤3分）应尽早启动双抗治疗（阿司匹林负荷150～300mg+100mg/d；氯吡格雷负荷300mg+75mg/d）并维持21d，之后改为单药抗血小板治疗，有益于降低90d内的卒中复发风险，但应监测出血风险高危TIA和轻型卒中患者

对健康成年人给予不同剂量的氯吡格雷，发现第1天给予375mg负荷剂量氯吡格雷，随后2~10天给予75mg氯吡格雷给药方案的抗血小板聚集作用在给药后30分钟后出现，60分钟后达到55%，5小时候达到80%，随后达到稳定状态；而不给予负荷剂量的治疗方案在给药后24小时的抗血小板聚集作用为22%，持续给药后5天达到48%。发病30天内伴有症状性颅内动脉狭窄（狭窄率70%～99%）的缺血性脑卒中或TIA患者应尽早给予双抗治疗（阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d），维持90d，之后阿司匹林或氯吡格雷长期二级预防症状性颅内动脉狭窄患者发病7天内症状性颅内外大动脉狭窄（狭窄≥50%）伴有TCD微栓子信号阳性的患者给予双抗治疗（氯吡格雷负荷300mg+75mg/d；阿司匹林75～160mg/d）7天，能显著减少微栓子数量，降低卒中风险动脉源性脑卒中患者发病6月内TIA或非致残性脑梗死（改良Rankin评分＜4分）或周围动脉栓塞患者合并主动脉弓斑块（≥4mm）时，长期双抗治疗（氯吡格雷75mg/d+阿司匹林75～150mg/d）较华法林抗凝降低复合血管性事件