药物重点-绪论

第一章绪论1、药物，是人类用来预防、治疗、诊断疾病,或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。2、药物化学，一门发现与发明新药、合成化学药物，阐明药物的化学性质，研究药物分子与机体（生物大分子）之间相互规律的综合性学科。3、药物的命名：通用名化学名商品名第二章中枢神经系统药物镇静催眠药按化学结构分类：1、巴比妥类：异戊巴比妥

2苯二氮卓类：地西泮巴比妥类体内代谢：在肝脏代谢5位取代基上氧化、丙二酰脲环的水解作用时间→与药物的体内代谢难易相关：5-位取代基的氧化是代谢的主要途径当5-位取代基:饱和直链烷烃或苯环，不易氧化代谢→长效支链烷烃，易氧化代谢→中效不饱和烷烃，极易氧化代谢→短效构效关系若R(R1)=H则无活性，为2-5碳链的取代基或有一苯基有活性，R、R1的总碳数为4-8最好R2为甲基起效快氧改为硫起效快直链烃或芳烃：长效支链烃或不饱和烃：短效地西泮水解开环：发生在1，2位和4、5位，两过程同时进行。4、5位开环是可逆的，在酸性下水解开环，在中性和碱性下脱水闭环。4、5位不影响药物的生物利用度。1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮体内代谢去甲基羟基化去甲地西泮奥沙西泮替马西泮葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物合成抗精神病药的结构类型吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪噻吨类（硫杂蒽）：氯普噻吨三环类，由吩二苯(并)二氮卓类：氯氮平噻嗪的结构改造丁酰苯类：氟哌啶醇而来的其他类盐酸氯丙嗪（冬眠灵）:

理化性质1、酸性：水溶液显酸性反应2、在空气中或日光中放置渐变红色，易变质，pH下降3、光化毒反应4、遇硝酸形成醌式结构而红色主要代谢途径1、N-氧化、硫原子氧化、苯环羟基化、侧链去N-甲基和侧链的氧化2、氧化产物和葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐杂质主要氯吩噻嗪和间氯二苯胺

盐酸吗啡1、酸碱性两性化合物:酚羟基(酸性)叔胺基(碱性)2、还原性:光照下被空气氧化，生成伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡，避光密闭保存3、脱水重排：在酸性中加热，脱水重排→阿扑吗啡（多巴胺受体激动剂，催吐药物）盐酸纳洛酮1、14位接上羟基，7,8还原，17位引入烯丙基2、吗啡受体的纯的拮抗剂，吗啡类药物中毒的解毒剂镇痛药的结构特征1、平坦的芳环结构2、有一个碱性中心，能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面3、含有哌啶或类似哌啶的空间结构而烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方合成镇痛药:结构类型:*开链氨基酮类:美沙酮*苯基哌啶类:哌替啶芬太尼安那度尔*苯吗喃类:喷他佐辛*吗啡烃类:左啡诺*其他类:奈福泮开链氨基酮类:美沙酮药用外消旋体(左旋体活性>右旋体)4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐1、体内代谢、:N-氧化、N-去甲基、苯环羟化、羰基氧化、羰基还原

2、临床上主要用于海洛因戒除的替代疗法3、是开链化合物，但羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，可形成与Morphine的哌啶环相似的构象4、为阿片受体激动剂以两个碳原子长度为最好，一般在季铵氮原子与末端甲基之间为5个原子的链（H－C-C-O-C-C－N）延长碳链活性下降，改为氨甲酰基作用强而持久若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间。若甲基在位，则其N样作用大于M样作用；若在位，则N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当。带正电荷的氮是必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降第三章外周神经系统药物拟胆碱药物的构效关系氮上以甲基取代为最好，H或大基团（乙基）取代活性降低，若三个乙基则为抗胆碱作用溴新斯的明:

溴化-N,N,N-三甲基苯铵甲酰基（二甲氨基）)-3-[氧基]水解性:碱性下水解(酯)红色临床用途

溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等可用阿托品对抗合成:硫酸阿托品

α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环

[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物稳定性：阿托品水解性(酯):pH3.5~4.0最稳定,弱酸性、中性时较稳定碱性时易水解→莨菪醇和消旋莨菪酸不可与碱性药物(如硼砂)合用硫酸阿托品水溶液100℃下30min下(灭菌)稳定东莨菪碱临床用途临床用做镇静药，用于全麻醉前给药、预防晕动病、震颤麻痹、狂躁性精神病、有机磷酸酯中毒等莨菪类结构与中枢作用的关系1.氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用影响大。

2.中枢作用由强至弱:

东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱

(6,7-环氧)(无6,7-环氧(6,7-环氧(6-OH)

无6-OH)α-OH)3.季铵化→无

CNS作用→用作解痉药

(丁溴东莨菪碱)肾上腺素受体激动剂的用途

激动剂药物用途兴奋α1-受体

升高血压和抗休克兴奋中枢α2-受体

兴奋α2-受体降血压用于治疗鼻黏膜充血和降低眼压兴奋β1-受体

强心和抗休克兴奋β2-受体平喘和改善微循环,及防止早产兴奋β3-受体脂肪分解，治疗肥胖症，降血糖肾上腺素（副肾碱）

（R）-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚肾上腺素的结构特点:理化性质:

1、酸碱性:

*在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶*在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶*在中性和碱性水溶液中不稳定*饱和水溶液显弱碱性反应2、还原性易氧化

①邻二酚结构，遇空气中的氧或其他弱氧化剂，日光、热及微量金属离子均能加速其氧化变质②水溶液露置空气及日光中更易氧化变色可加入抗氧化剂,避光密闭保存

体内代谢:*不可口服:被胃酸分解。注射剂：盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素*儿茶酚胺:被

COMT

甲基化*仲胺:

被MAO氧化→醛→醇(AR还原)

酸(AD氧化)↓COMTMAO多巴胺为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体第四章组胺H1受体拮抗剂

H1受体拮抗剂代表药物:

1.乙二胺类：曲吡那敏

2.哌嗪类：盐酸西替利嗪

3.氨基醚类：苯海拉明

4.丙胺类:

马来酸氯苯那敏

5.哌啶类:阿司咪唑

6.三环类:盐酸赛庚啶局部麻醉药结构特征亲脂部分中间部分亲水部分第五节.局部麻醉药（重点）盐酸普鲁卡因:4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐化学特性：1、芳伯氨基2、酯基3、叔胺芳伯胺酯叔胺1、芳伯氨基本品在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存

①Procaine的芳伯氨基易被氧化变色pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化②重氮偶合反应:与亚硝酸钠/稀盐酸生成重氮盐,再在OH-

条件下与β-萘酚偶合,生成红色偶氮染料2、酯基①Procaine结构中的酯基，在酸碱和体内的酯酶均能促其水解②ProcaineHydrochloride的水溶液加NaOH溶液，析出油状的Procaine，放置后形成结晶3、叔胺生物碱沉淀反应亲脂部分中间部分亲水部分为芳基，这部分修饰对理化性质变化大，影响作用强度为：>>>此部分决定药物的稳定性，影响作用时间次序如下：作用强度次序如下：<<<>>>邻对为给电子基取代有利两性离子形成，活性增加；有吸电子基取代时活性下降。一般为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉，pKa在7.5~7.9，生理条件下为离子型。通常以2~3个碳原子为最好苯环与羰基之间插入-CH2-、-O-等基团，破坏两性离子的形成，活性下降。若插入可共轭基团，如-C=C-等则活性保持。酰胺类也可形成两性离子。局部麻醉药的构效关系亲水性和亲脂性保持适当的平衡:局麻药的亲水性有利于在体内进入组织液并迅速转运和分布局麻药的脂溶性有利于穿透神经细胞膜达到神经组织因此，局麻药的亲水性和亲脂性必须保持适当的平衡，才能起到较好的局麻作用盐酸普萘洛尔（心得安）:化学名：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐第四章循环系统药物

合成：钙通道阻滞剂的分类:

选择性钙通道阻滞剂①二氢吡啶类:硝苯地平

②苯烷胺类:维拉帕米

③苯并硫氮类:地尔硫

硝苯地平（心痛定）

化学名：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯无臭无味的结晶性粉末，无吸湿性黄色合成:韩奇（Hantzsch)合成法回流二氢吡啶类构效关系取代基与活性关系次为H<甲基<环烷基<苯基或取代苯基3，5位取代基不同，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位。为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道邻、间位有吸电子基时活性较佳，对位取代基活性下降盐酸胺碘酮:化学名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐又名：乙胺碘呋酮，胺碘达隆苯并呋喃类

体内代谢：AmiodaroneHydrochloride口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢一般在一周左右才起效，半衰期长达9.33~44天，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官内主要代谢产物:N-去乙基(有活性)卡托普利

1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸又名：开博通、巯甲丙脯酸通过对ACE和蛇毒肽结构的研究并受到羧肽酶A的结构及其抑制剂的研究启发发现血管紧张素转化酶也是一种羧肽酶三个结合部位：与羧基形成离子键与肽键形成氢键第二个AA与锌离子配位结合根据酶的结构首先合成了琥珀酰脯氨酸，对ACE有特异性的抑制作用，但作用很弱进一步合成了一系列的衍生物来研究构效关系发现，与酶结合达到最佳，则活性达到最佳与ACE锌离子亲和力大要具有疏水部分在琥珀酰脯氨酸结构中用巯基来取代羧基引入甲基（立体选择）得到D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Captopril)，活性超过替普罗肽卡托普利与酶的作用部位分析-SH是与锌离子结合的部位2-甲基丙酰基与ACE的必需结合点S1’结合脯氨酸的吡咯环与ACE的必需结合点S2’结合脯氨酸的羧基阴离子与ACE的阳离子部位结合，起重要的作用酰胺的羰基可与ACE形成氢键用途:Captopril

是第一个上市(口服)的血管紧张素转化酶抑制剂临床主要用于抗高血压Captopril

的副作用用药后易产生皮疹、干咳、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失和蛋白尿的副作用味觉丧失可能与结构中的巯基有关问题:为什么服用了Captopril会产生消炎药都克服不了的干咳副作用?Captopril

的构效关系引入双键后，成平面环，活性保持酯化后活性更高，减少不良反应，也可用羧基替代L-构型活性高，D-构型活性低，为丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高换成-PO3H2、-CONHOH等基团，活性有所减弱，酯化后脂溶性增强，有利于吸收引入亲脂性取代基，增强活性，延长作用时间二.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

干什么用的？？？药物分类影响胆固醇的生物合成的药物羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂

HMG-CoA还原酶抑制剂

洛伐他汀、辛伐他汀阿托伐他汀、普伐他汀影响胆固醇和甘油三酯代谢药物:苯氧基烷酸类:非诺贝特烟酸类:烟酸其他类:抗溃疡药的类型抗酸药(中和胃酸)抗胆碱药H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂胃粘膜保护药(增强胃粘膜抵抗力)抗微生物药物(根除胃幽门螺旋杆菌)1.西咪替丁:化学名：N`-甲基-N``-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍又名：泰胃美、甲氰咪呱H2受体拮抗剂1、酸碱性咪唑环，弱碱性氰基胍基，中性2.稳定性:对湿和热稳定在过量的稀盐酸中，氰基缓慢水解→氨甲酰胍，加热后，进一步水解→胍1.奥美拉唑:化学名：(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑又名：洛塞克、奥克，Losec前药合成作用机制(前药）Omeprazole在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的作用下(酸性)，依次转化为螺环中间体、次磺酸、次磺酰胺等形式次磺酰胺是Omeprazole的活性代谢物，Omeprazole是次磺酰胺的前药因为次磺酰胺的极性太大，不能吸收，不能作为药物应用而在药物的作用部位能聚集奥美拉唑，并能代谢成活性的次磺酰胺次磺酰胺与H+/K+-ATP酶的巯基作用，形成二硫键(共价结合)，使H+/K+-ATP酶失活

临床用途第一个上市的质子泵抑制剂用于十二指肠溃疡治愈率高，速度快，不良反应少制剂：肠溶衣胶囊第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药

思考1、为什么解热镇痛药和非甾类抗炎药在同一章讲授？二者的联系和区别是什么？2、阿司匹林中有什么样的杂质？来源？如何鉴定。

3、在生产贮存过程中为何要避免金属离子？制备时应如何避免？§1.解热镇痛药

AntipyreticAnalgesics解热下丘脑发热的体温镇痛外周牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛作用靶点前列腺素(Prostaglandine

PG)是一种致热物质作用机制抑制了PG环氧酶（CyclooxygenaseCOX)的作用，抑制PG的生物合成实验依据：在体外有抑制了PG环氧酶的作用解热镇痛作用与抑制PG环氧酶的活性平行镇痛药与解热镇痛药比较吗啡类镇痛药解热镇痛药作用机制作用于阿片受体抑制PG的生物合成适应症中枢镇痛:内脏绞痛外周钝痛:牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛副作用麻醉、成瘾、耐药、呼吸抑制无成瘾、无耐药解热镇痛药的结构类型水杨酸类:阿司匹林苯胺类:对乙酰氨基酚吡唑酮类:安乃近发现比较早临床应用比较广泛水杨酸类

阿司匹林Aspirin2-(乙酰氧基)苯甲酸乙酰水杨酸2.水解性:阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解3.水解产物水杨酸易被氧化(酚羟基的还原性)在空气中可慢慢变成、红棕甚至深棕色水溶液变化更快碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质淡黄二.