中药保肝作用机制研究进展

中药保肝作用机制研究进展

肝脏保护是治疗肝气疾病的重要方法之一。它包括保护肝细胞，加快肝功能恢复，促进肝细胞再生，防止肝脏纤维素酶的出现。中草药保肝作用颇受重视,国内外研究人员对中草药保肝作用机制的研究,已进入到分子水平,兹将常用中草药的保肝作用机理概述如下:一、小柴胡汤对肝损伤的作用柴胡系伞形科植物柴胡和狭叶柴胡的根或全草。目前研究认为柴胡皂甙、挥发油、黄酮类化合物、植物甾醇等为柴胡主要化学成份。柴胡煎液对CCl4所致大白鼠肝损伤,可使肝细胞变性坏死明显减轻,对于炎症细胞浸润的吸收有一定效果。ALT、AST、碱性磷酸酶、5—核苷酸酶活力显著下降,促进肝功能的恢复。同时动物实验观察到:它能使肝细胞内的糖元以及核酸含量大部分恢复或接近正常,增加肝内蛋白质的合成,从而满足蛋白质更新和肝细胞再生的需要,还能使肝脏中谷胱甘肽(GSH)含量升高,甘油三酯含量降低,有促进肝的解毒能力和肝脏中脂质代谢的作用。李氏对柴胡中柴胡皂甙进行实验研究,观察到柴胡皂甙给药组,肝脏中过氧脂质含量降低,抑制了肝脏中过氧化反应,减少了自由基对肝脏的损伤。朝鲜KimyH通过离体实验表明柴胡能加速大鼠CCl4急性肝损伤恢复正常,可能是由于抗氧化作用。以柴胡为主药组成的小柴胡汤,国内外学者对其研究颇深。日本小田岛肃夫认为其确能抑制D—半乳糖胺(D-Gal)、CCl4等所致的实验性肝损伤。用200ug/ml小柴胡汤对肝细胞进行预先处理,可抑制免疫性肝损害,有免疫激活、抗炎症和肝细胞膜保护作用。在试管内能抑制ADCC所致的肝细胞损伤,并发现在体外有较强的抗体产生作用。小柴胡汤免疫调节作用是通过作用于单核一巨噬细胞系统,一方面作用于巨噬细胞,使白细胞介素I产生增加,促进抗体产生,激活细胞性免疫系统;另一方面通过产生前列腺素,抑制淋巴细胞幼稚化反应,对免疫起着调节作用。雨氏用CCl4和D—Gal建立肝细胞坏死模式,显示小柴胡汤可稳定肝细胞器膜,减少肝中的脂质过氧化物,从而避免其代谢过程中产生的自由基过氧化的致病作用。有的学者更明确观察到,小柴胡汤对肝微粒体的脂质过氧化反应所产生的有清除作用,特别是方中柴胡、黄芩、甘草清除的作用更为明显,说明小柴胡汤具有抗氧化作用。用猪血清和二甲基亚硝建立大鼠肝纤维化模型观察小柴胡汤抗肝纤维化作用,服小柴胡汤1～3个月均显著地抑制PT的延长,对每克肝组织羟脯氨酸含量的升高有非常明显的抑制作用。张氏观察到小柴胡汤可使肝胶原量比对照组下降31%,说明小柴胡汤有直接抑制肝纤维化的作用。小柴胡汤保肝作用机理还源于它能促进肝细胞再生,实验证明其对D—Gal所致肝损伤有加快细胞分裂周期的作用;在试管内有微弱的刺激正常肝细胞增生作用。禹氏认为小柴胡汤能提高胆汁中胆酸及胆红素的含量,增大胆固醇、胆盐系数,并可促进胆汁分泌,增加其排泄量,共同起到利胆作用。二、对慢性肝损伤大鼠肝毒性的影响丹参为唇形科多年生草本植物丹参的根。至今已从丹参中分离出30多种化学成分,是近年来治疗肝炎的常用药。丹参的七种酚类成份,即丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、原儿茶醛、丹参素、咖啡酸及迷迭香宁酸具有很强的抗氧化活性,对生物膜过氧化损伤具有保护作用。淤氏采用硫代巴比妥酸显色法,观察到丹参注射液抗氧化是通过抑制肝匀浆丙二醛而实现的,表明丹参注射液中含有抗氧化的物质成分,可做为天然抗氧化剂,防治脂质氧化所致的肝损伤。丹参对实验性肝损伤的防护机理,与它能改善肝脏微循环,增加毛细血管网,扩张血管,抑制、激活纤溶酶密不可分。通过改善肝脏微循环及肝脏在病理情况时的血液流变状态,从而达到了增加肝细胞的营养和氧供给的目的。通过对大鼠的多种肝病模式进行研究,证明丹参能减轻肝细胞变性、坏死,明显降低急、慢性肝损伤动物的ALT、AST活力,减少急性肝损伤时肝组织内甘油三酯含量。长期服用能增加小鼠肝糖元量,促进肝细胞RNA、DNA合成,对肝细胞代谢产生有益的影响.叶氏用人血浆白蛋白制备大鼠免疫性肝纤维化模型,结果显示丹参治疗组酪氨酸、苯丙氨酸减少,BCAA/AAA比值和前白蛋白、白蛋白高于肝纤维化对照动物和秋水仙碱治疗对照组,提示丹参注射液可促进免疫性肝纤维化大鼠前白蛋白和白蛋白的合成,并纠正其氨基酸代谢紊乱,改善肝功能。丹参能促进肝组织再生时的DNA合成和细胞分裂增殖过程,加速肝细胞沿着原有的网状纤维支架再生,使原有的肝小叶结构和功能得到恢复,具有一定的促进再生的作用。孙氏观察了丹参对肝纤维化重吸收的作用,在复合病因作用下,实验性大白鼠肝硬化形成后,经丹参注射液治疗,在光镜和电镜下观察到,给药组动物肝内无纤维增生或仅有轻度纤维增生,而对照组动物仍呈肝硬化或重度纤维增生,肝内胶元蛋白含量给药组明显低于对照组,尿羟脯氨酸排出量则高于对照组,实验结果表明,丹参可促进已形成的胶原纤维降解。三、ccl4性肝炎的防治人参系五加科多年生草本植物的根,含有13种以上的皂甙,其中人参皂甙对CCl4性肝中毒模型具有抑制作用,皂甙混合物并能促进肝细胞的核糖核酸、蛋白质和脂质的生物合成,具有良好的防治CCl4性肝炎损伤的作用。Hikino等人发现具有齐墩果烷酸结构的人参皂甙R,对于D—Gal,CCl4、硫代乙酰胺等诱导的大鼠急、慢性肝炎均有抑制作用。能明显降低血清转氨酶,经组织学观察,可改善肝细胞紊乱,抑制肝实质细胞的肿胀、空泡形成、中心静脉郁血及坏死等。人参还能明显抑制小鼠腹水癌细胞的增殖,延长荷S180小鼠存活时间,使荷S180小鼠肝脏空斑形成细胞、特异玫瑰花形成细胞、血清抗SRBC抗体和肝细胞的抗体分泌量明显增加,提示人参可在荷瘤机体内增强免疫功能。四、抗扑热息痛肝脏毒性作用五味子系木兰科植物北五味子和南五味子的成熟果实。近十几年来国内对五味子降血清转氨酶的作用进行了大量的临床与实验研究,从五味子仁中分得7种有降酶作用的联苯辛烯类化合物,如五味子丙素、醇乙、醇甲、酯乙、酯丁、酯丙等,其中以酯乙、醇乙和丙素的作用较强。五味子是一种可逆性的ALT酶抑制剂,其降酶作用主要是通过对肝细胞内ALT活性的可逆性抑制。有人报道用五味子后虽然肝细胞损害减轻,炎症细胞浸润也减轻,但间质细胞和肝细胞再生不明显,肝内脂肪滴增多,肝糖元含量增加等现象,提示不能单纯用肝细胞病变或促进修复来解释,还考虑五味子可能有肾上腺皮质激素样作用,改善了细胞膜功能,降低其通透性,因而使漏到血中酶减少。刘氏观察了五味子对扑热息痛所致肝脏毒性的防护作用,提前24小时给予五仁醇和醇乙能显著降低大量扑热息痛肝中毒所致的小鼠死亡率,并防止肝内谷胱甘肽的耗竭,增强肝微粒体代谢扑热息痛的速度,使血中扑热息痛含量下降。从这些结果推测,五仁醇和醇乙的抗扑热息痛肝脏毒性作用可能是通过对肝微粒体细胞色素P-450的诱导作用,调整肝徽粒体对扑热息痛的代谢途径,减少毒性产物的生成量。说明该药对实验性小鼠肝损伤具有保护作用,能诱导药酶而增加肝脏的解毒能力。日本竹田茂又等就五味子素A实验性肝障碍的作用进行了研究,发现五味子素A非特异地抑制了各种肝障碍的脂肪变性,这一抗肪脂肝作用与其促进肝蛋白合成而改善蛋白量减少以及促进脂质的代谢、排泄等有关。五、中草药及抗肝作用成分除上述保肝中草药外,还有许多中草药方具有保肝作用,通过动物实验研究药物用机理,归纳起来有以下几个方面:1.通过抑制炎症渗出,减轻肝细胞抑制血清中ALT,从而达到促进肝功能恢复目的的有:三七、升麻、郁金、甜瓜蒂、当归、山豆根、灵芝草、味苦叶下珠、田基黄、水芹、大黄、芦荟、垂盆草、木瓜、黄芪、菟丝子、肉苁蓉、旱莲草、咽喉草、栀子及三草汤(白花蛇舌草,夏枯草、甘草)、芹龙合剂(水芹、龙胆草)、六味地黄汤、当归补血汤、茵陈蒿汤.加减一贯煎,乌鸡白凤丸,大黄暨虫丸、乙肝清热解毒冲剂等。2.诱导肝细胞色素P—450和抑制丙二醛生成,抗脂质过氧化物的形成,达到解毒和保护肝细胞作用的中草药有:白术、甘草、郁金、田基黄、当归、大蒜、沙棘子、赤芍、绞股蓝、蕊木宁、熊胆、黄芩、白芷、萹蓄、连翘、杨梅皮.猪毛菜等。3.白术、花锚、芦荟、甜瓜蒂、鹿茸、加减一贯煎、茵陈蒿汤等能增加肝细胞的蛋白质、糖元和核糖核酸,促使肝功能恢复。4.山豆根、甜瓜蒂、灵芝草、大黄、当归、黄芪、白术、茯苓、山药及三草汤、黄栌糖浆,乙肝清热解毒冲剂等能刺激网状内皮系统免疫功能达到保肝作用。5.花锚、郁金、山豆根、三七、灵芝草、苦味叶下珠、猪苓、逍遥散等能促进小鼠肝细胞再生;三七、当归、赤芍、肝复康(党参、黄芪、甘草)、乌鸡白凤丸、大黄虫丸能改善肝脏微循环,抗肝纤维化、抑制胶元纤维增生等作用。6.水飞蓟、毛冬青、金钱草、茵陈、水芹、