胰性脑病的病因和发病机制

胰性脑病的病因和发病机制

胰性脑病是一种严重的急性胰腺疾病，在一定阶段会发展为神经精神障碍综合征，引起临床医生的关注。1941年首次由Rothermich提出胰性脑病的概念,发现8例急性胰腺炎病人出现精神和神经异常,定向力障碍、激动、妄想、幻觉甚至意识模糊,其中5例病人脑组织病理切片显示散在瘀斑、小出血灶、神经轴突脱髓鞘等改变。然而对胰性脑病的病因和发病机制至今尚不明确,有多种假说予以解释,认为本病可能与胰酶、真菌感染、电解质紊乱、维生素缺乏、酒精中毒、低氧血症等有关。以下综述胰性脑病的可能病因和发生机制,希望对胰性脑病的研究和临床诊治有所参考。1血药浓度与嘴唇型大多数学者认为,急性胰腺炎时由于大量胰酶,包括胰腺脂酶、胰蛋白酶、磷脂酶A2、糜蛋白酶、弹力蛋白酶等逸入血液循环中,继而引起脑组织代谢障碍,出现一系列中枢神经精神症状。1.1急性胰腺死亡病人脑质变化主要由胰腺腺泡细胞合成和分泌。急性胰腺炎时逸入血循环的脂酶会引起胰外脏器如中枢神经系统的脂肪溶解坏死。Vogel发现急性胰腺炎死亡病人脑组织的白质、灰质有广泛的脱髓鞘改变。Vogel又在实验家兔颈动脉内注射脂酶,48h后发现脑组织出现脱髓鞘改变,由此作者认为脂酶在胰性脑病的发生中起一定作用。Estrada研究发现胰性脑病患者脑脊液中脂酶的含量明显高于无脑病的胰腺炎患者,支持胰腺脂酶对中枢神经系统的损害作用。1.2尚难以肯定的情况脂肪酶的一种,其酶原被激活后脱去氨基端的7肽,转变为有活性的磷脂酶A2,含125个氨基酸残基,分子量14000。急性胰腺炎发病时血液中游离的胰酶是损伤中枢神经系统及各脏器的重要因素。由于其他胰酶难以通过血脑屏障,以及人体内存在大量胰酶抑制物,对中枢神经系统的毒性作用尚难以肯定。磷脂酶A2在重症急性胰腺炎的发病中被认为起重要作用,同时可引起多器官系统损害,如急性呼吸窘迫综合症等,并且认为各种激活的炎性细胞也可能是磷脂酶A2的来源。卵磷脂是细胞膜脂质的主要组成部分,也是胆汁的重要成份。磷脂酶A2被胰蛋白酶、胆汁酸或钙离子激活后,催化断裂卵磷脂的第2位脂键,使其转变为溶血卵磷脂,后者具有高度的细胞毒性和嗜神经性。因而,理论推测磷脂酶A2在胰性脑病中作用的可能机制是:(1)磷脂酶A2影响细胞膜的通透性,破坏血脑屏障;(2)溶血卵磷脂透过血脑屏障,破坏中枢神经系统白质的髓鞘结构,引发脱髓鞘;(3)磷脂酶A2破坏乙酰胆碱囊泡,抑制乙酰胆碱的释放,影响神经肌肉的传导;(4)磷脂酶A2水解线粒体酶,使中枢神经系统细胞膜氧化受阻;(5)磷脂酶A2水解产生的脂肪酸亦可导致组织细胞及周围间隙的破坏、出血。因此,磷脂酶A2破坏中枢神经引起脑病的中毒学说为较多学者接受。2并发症的发生重症急性胰腺炎常合并严重细菌感染,导致败血症和脓毒血症。一方面,病原体、毒素和抗原抗体复合物可激活交感—肾上腺髓质系统、补体系统、激肽系统、凝血及纤溶系统、前列腺素系统等,产生各种血管活性物质,发生感染性休克,继发多脏器功能障碍;另一方面,病原体毒素可直接作用于脑细胞,破坏线粒体,使ATP合成减少,脑细胞代谢障碍,发生细胞性脑水肿。近年来重症急性胰腺炎患者合并深部真菌感染得到极大的重视。长期大量应用广谱抗生素、肠道功能障碍、肝功能受损和长期深静脉营养等因素使患者十分容易感染真菌。亚胺培南是强效的广谱抗生素,能通过血胰屏障,因此较广泛地用于重症急性胰腺炎病人,然而使用仅数天后便会出现真菌感染。Hoerauf报道急性坏死性胰腺炎病人的腹腔念珠菌感染发生率可达35.4%。一旦中枢神经系统出现真菌感染,就会出现精神异常甚至昏迷。临床上霉菌性脑炎在重症急性胰腺炎的后期病人确实十分常见,可能占胰性脑病的大部分。另外,抗真菌药物两性霉素B的长期大量使用也可引起脑白质髓鞘的破坏,但比较罕见。3低钠血症合并低氧特殊血压病机理急性胰腺炎时常合并血液钠、镁、磷、钙、钾等电解质的降低。由于脑血流量大,所以脑细胞容易受水电解质和渗透压等变化的影响,导致脑细胞代谢障碍及脑水肿,产生颅内高压、脑膜刺激症等表现。Knochel指出,低钠血症病人可产生脑水肿,重者脑疝,甚至死亡。当低钠血症合并低氧血症时,病情则更为凶险。Ayus等研究了53例低钠血症患者,发现不合并低氧血症的患者均痊愈,而合并有低氧血症的患者在不同程度上遗留永久性脑损害或死亡。另一方面,在补充电解质时,若剂量过大、速度过快,亦可导致脑损伤。例如,在补充钠离子时,最初48h内血清钠离子浓度的变化范围不应超过25mmol/L。Sterns报道用高渗盐水过快纠正低钠血症反而使病人出现脑组织髓鞘脱失,提示在纠正水和电解质紊乱时,不正确的治疗方法亦可产生脑损害。4wrncke病维生素在脑细胞代谢过程中发挥重要作用。脂溶性VitA和VitE直接影响神经代谢,VitD作用于钙代谢,与神经传导和兴奋性有关。VitB1、VitB12、烟酸和泛酸在碳水化合物、脂肪和氨基酸代谢中作为复合酶的一部分参与代谢。在急性胰腺炎发病过程中,由于患者长期禁食、消化吸收机能障碍,得不到足够的营养补充,导致多种维生素缺乏,最终影响脑细胞代谢。在酗酒者,由于酒精对机体提供过多的热量,因而常伴有营养不良和维生素缺乏。由VitB1缺乏引起的神经功能障碍称为Wernicke脑病,出现丘脑背核和乳头体损害,使一部分认知功能丧失。硫胺素依赖性转酮醇酶的先天缺乏可能是一部分酗酒者易发生Wernicke-Korsakoff综合征的原因。Winslet报道1例急性胰腺炎患者并发昏迷、眼肌麻痹、视神经乳头水肿和视网膜出血,诊断Wernicke脑病,经静脉补充VitB1后,临床症状很快好转。此外,某些微量元素的缺乏、低蛋白血症也会使脑细胞营养障碍。5mri检查的指标及其意义酗酒是西方国家急性胰腺炎发病的主要病因。慢性酒精中毒累及近10%的美国人口,有长期饮酒史但一般健康状况“正常”的人群中,有50%~70%存在神经精神系统的功能损害。酒精中毒病人在MRI检查时可见大脑有大量白质超强显像区,提示白质显微结构的破坏。Schuster报道57%的酒精性胰腺炎患者表现出短暂的精神错乱,表明酒精性胰腺炎患者的胰性脑病发生率远高于非酒精性胰腺炎患者。目前认为,乙醇及其氧化代谢产物乙醛可直接损害神经系统的发育、成熟;乙醇的非氧化代谢产物—乙醚可在不同程度上提高组织对乙醇损害的易感性;乙醇可干扰大脑内兴奋性和抑制性递质的产生、释放,如γ-氨基丁酸、谷氨酸、腺嘌呤核苷等,导致中枢神经系统功能障碍,出现一系列神经精神症状。6动脉低氧特殊事件急性胰腺炎患者血液中磷脂酶A2可破坏肺泡表面活性物质,使肺泡塌陷,增加气道阻力,降低肺的顺应性,导致肺脏通气和血流比值发生变化,引起低氧血症。在急性胰腺炎发病开始的48h内,高达58%的患者存在动脉低氧血症,因而引发脑组织代谢紊乱和脑水肿。同时,Johnson以及其他作者报道在胰性脑病患者尸检中发现脑组织和肺肾等脏器有脂肪栓塞,他认为同骨折等大的创伤一样,多个脏器的脂肪栓塞在急性胰腺炎中也是常见现象,脑组织脂肪栓塞可引起脑组织局部缺血缺氧和脑细胞功能障碍。7tnf-及白介素白细胞过度激活、微循环障碍是重症急性胰腺炎发病的重要机制。研究证明,在胰腺坏死以及远离胰腺脏器的并发症中,促炎细胞因子的过度表达,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β等起重要作用。脑缺氧缺血可引起神经元中TNF-α-mRNA升高,TNF-α合成增加,脑脊液中浓度显著高于血浆浓度,进一步加重脑组织损伤。Farkas发现重症急性胰腺炎时TNF-α及白介素6使血脑屏障的通透性增加,与胰性脑病的发生有关。在AIDS并发神经精神障碍的患者血清和脑脊液中,白介素-6的水平也都升高,这一现象支持细胞因子的改变与胰性脑病有关。8病因和发病机制不由于胰腺坏死、手术创伤,大量肌红蛋白、肌酸、肌酐等毒性物质会吸收进入脑组织;胰岛功能障碍和肾功能不全时致尿糖逐渐减少,血糖浓度进行性升高,出现高渗性昏迷,这两个因素都会加重脑损伤。随着对