乙肝病毒传播途径的分析

乙肝病毒传播途径的分析摘要［摘要］乙肝病毒感染是慢性乙肝发病的最常见原因。据世界卫生组织统计，全球20亿人感染乙肝病毒，35000万人慢性感染，每年约有60万人死于乙肝。为了防治乙肝，乙肝疫苗和免疫球蛋白现在已被许多国家用于乙肝免疫。这大大降低了乙肝的感染率，同时也降低了肝硬化和肝细胞性肝癌的发生率。但由于宫内感染和免疫失败的存在，这两种方法并不能完全阻断乙肝病毒的传播。了解乙肝的宫内传播机制与免疫失败之间的关系对于预防宫内感染和乙肝的垂直传播具有重大意义，作者即对乙肝的宫内传播机制和免疫失败的关系作一综述。［关键词］乙型病毒性肝炎;宫内感染机制;免疫预防;乙肝病毒的垂直传播;文献综述HepatitisBvirusinfectionisthemostcommoncauseofchronichepatitisB.AccordingtotheWorldHealthOrganization,theworld's2billionpeopleinfectedwithhepatitisBvirus,350millionpeoplewithchronicinfection,about600thousandpeopledieeveryyear.InordertopreventandtreathepatitisB,hepatitisBvaccineandimmunoglobulinarenowusedinmanycountriesforhepatitisBimmunization.ThisgreatlyreducestheinfectionrateofhepatitisB,butalsoreducestheincidenceofcirrhosisandhepatocellularcarcinoma.Butbecauseofintrauterineinfectionandthepresenceofimmunefailure,thesetwomethodscannotcompletelyblockthespreadofhepatitisBvirus.ItisofgreatsignificancetounderstandtherelationshipbetweentheintrauterinetransmissionmechanismandtheimmunefailureinthepreventionofintrauterineinfectionandtheverticaltransmissionofhepatitisBvirus.乙肝病毒传播途径的分析1什么是乙型肝炎慢性乙型肝炎（简称乙肝）是指乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状。肝大，质地为中等硬度，有轻压痛。病情重者可伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、脾大，肝功能可异常或持续异常。根据临床表现分为轻度、中度和重度。而慢性乙肝携带是指乙肝病毒检测为阳性，无慢性肝炎症状，1年内连续随访3次以上血清ALT和AST均无异常，且肝组织学检查正常者。2乙型肝炎发病原因2.1.家族性传播我国乙肝高发的主要原因是家族性传播，其中以母婴垂直传播为主，母亲如果乙肝E抗原阳性，所生子女未注射乙肝疫苗，大都成为乙肝病毒携带者。而精液中可检出乙肝病毒，因此可通过性传播。这是造成我国乙肝的家庭聚集特征的主要原因。2.2.婴幼儿期感染病毒最初感染乙肝的年龄与慢性乙肝有密切关系。胎儿、新生儿一旦感染乙肝病毒，约有90%～95%成为慢性病毒携带者；儿童感染乙肝病毒，约有20%成为慢性乙肝病毒携带者；成人感染乙肝病毒，只有3%～6%发展为慢性乙肝病毒携带状态。2.3.缺乏预防意识乙肝疫苗是阻断乙肝垂直传播的措施，由于经济条件限制以及缺乏预防意识，乙肝疫苗的接种工作开展不够理想，使得对乙肝的预防难以贯彻，慢性病例越来越多。2.4.漏诊急性期隐匿起病的无黄疸型肝炎比急性黄疸型肝炎容易发展为慢性，这与无黄疸型肝炎容易被误诊或漏诊，未得到及时诊治和休息有关。2.5.免疫功能低下者感染病毒肾移植、肿瘤、白血病、艾滋病、血液透析者感染乙肝易演变为慢性肝炎。乙肝发病的急性期使用肾上腺糖皮质激素等免疫抵制剂治疗者，破坏患者体内的免疫平衡，容易使急性肝炎转变为慢性。2.6.既往有其他肝病史感染病毒者原有肝炎（酒精性肝炎、脂肪肝、酒精性肝纤维化等）、血吸虫病、疟疾、结核病等，再感染乙肝病毒后，不仅容易成为慢性肝炎，且预后较差。3乙型肝炎临床表现本病潜伏期为6周～6个月，一般为3个月。从肝炎病毒入侵到临床出现最初症状以前，这段时期称为潜伏期。潜伏期随病原体的种类、数量、毒力、人体免疫状态而长短不一。3.1.全身表现患者常感身体乏力，容易疲劳，可伴轻度发热等。失眠、多梦等可能与此有关。3.2.消化道表现肝炎时，肝功异常，胆汁分泌减少，常出现食欲不振、恶心、厌油、上腹部不适、腹胀等。3.3.黄疸病情较重时，肝功能受损，胆红素的摄取、结合、分泌、排泄等障碍，血液中胆红素浓度增高。胆红素从尿液排出，尿液颜色变黄，是黄疸最早的表现。血液中胆红素浓度继续增加，可引起眼睛、皮肤黄染。由于胆汁酸的排出障碍，血液中胆汁酸浓度增高，过多的胆汁酸沉积于皮肤，刺激末梢神经，可引起皮肤瘙痒。3.4.肝区疼痛慢性乙肝一般没有剧烈的疼痛。部分患者可有右上腹、右季肋部不适、隐痛、压痛或叩击痛。如果肝区疼痛剧烈，还要注意胆道疾病、肝癌、胃肠疾病的可能性，以免误诊。3.5.肝脾肿大由于炎症、充血、水肿、胆汁淤积，患者常有肝脏肿大。晚期大量肝细胞破坏，纤维组织收缩，肝脏可缩小。急性肝炎或慢性肝炎早期，脾脏无明显肿大，门静脉高压时，脾脏淤血，可引起脾脏肿大。3.6.肝外表现慢性乙肝，尤其是肝硬化患者面色黝黑晦暗，称肝病面容。手掌大、小鱼际显著充血称肝掌。皮肤上一簇呈放射状扩张的形如蜘蛛的毛细血管团称蜘蛛痣，其他部位也可出现。男性可出现勃起功能障碍，对称或不对称性的乳腺增生、肿痛和乳房发育，偶可误诊为乳腺癌；女性可出现月经失调、闭经、性欲减退等。这可能与肝功能减退，雌激素灭活减少，体内雌激素增多有关。3.7.肝纤维化慢性乙肝炎症长期不愈，反复发作，肝内纤维结缔组织增生，而其降解活性相对或绝对不足，大量细胞外基质沉积下来形成肝纤维化。如果肝纤维化同时伴肝小叶结构的破坏（肝再生结节），则称为肝硬化。临床上难以将两者截然分开，慢性肝病由肝纤维化到肝硬化是一个连续的发展过程。4检查方法4.1.ALT及胆红素反复或持续升高，AST常可升高，部分患者r-谷氨酰转肽酶、精氨酸琥珀酸裂解酶（ASAL）、碱性磷酸酶也升高。胆碱酯酶及胆固醇明显减低时提示肝功严重损害。靛青绿留滞试验及餐后2小时血清胆汁酸测定可较灵敏地反映肝脏病变。4.2.中、重度慢性肝炎患者清蛋白（A）降低，球蛋白（G）增高，A/G比值倒置，γ球蛋白和IgG亦升高。凝血酶原的半寿期短，可及时反应肝损害的严重程度，凝血因子V、Ⅶ减少。部分患者可出现自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体，抗线粒体抗体，类风湿因子及狼疮细胞等阳性。4.3.血清学检测乙肝病毒标记物（1）乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎表面抗体（HBsAb）的检测

血清HBsAg在疾病早期出现。一般在ALT升高前2～6周，在血清中即可检出HBsAg。HBsAg阳性是乙肝病毒感染的主要标志。血清HBsAb的出现，是乙肝病毒感染恢复的标志。注射过乙肝疫苗者，也可出现血清HBsAb阳性，提示已获得对乙肝病毒的特异性免疫。（2）乙型肝炎核心抗原（HBcAg）和乙型肝炎病毒核心抗体（HBcAb）的检测

在血清中一般不能检测出HBcAg。HBcAb为总抗体，包括HBcAbIgM和HBcAbIgG，但主要是HBcAbIgG抗体。急性肝炎和慢性肝炎急性发作时均可出现HBcAbIgM抗体。如HBcAbIgM和HBcAbIgG均阳性，提示为慢性乙肝急性发作。（3）乙型肝炎E抗原（HBeAg）和乙型肝炎E抗体（HBeAb）的检测

若血清HBeAg阳性，提示有乙肝病毒复制，亦在乙肝病毒感染的早期出现。若HBeAb阳性则提示既往感染乙肝病毒。4.4.血清HBVDNA检测血清HBVDNA是乙肝病毒复制和传染的直接标记。慢性乙肝为阳性，≥105拷贝/ml。5并发症慢性乙肝在全身各个系统均可发生并发症，常见的有：肝源性糖尿病、脂肪肝、肝炎后高胆红素血症、肝硬化等。6治疗方法6.1.治疗原则慢性乙肝的治疗：三分药治，七分调理；需有战胜病魔的信心及意志，精神愉快，生活规律，合理饮食，不宜过度营养引起肥胖；除黄疸或转氨酶显著升高需要卧床休息外，应适量活动，动静结合。6.2.用药原则（1）用药不宜过多过杂

很多药物经过肝脏解毒，用药过多过杂增加肝脏负担，对肝病不利。（2）根据慢性乙肝病人的具体情况，针对性用药

乙型肝炎病毒复制明显的病人用抗病毒药物；有免疫功能紊乱的用调整免疫功能的药物；有肝细胞损伤的用保护肝细胞的药物；有肝脏微循环障碍的用活跃微循环的药物。中医在我国历史悠久，其精髓在于辩证论治。通过辩证论治，可改善慢性乙肝病人的临床症状，提高他们的体质，增强抗病能力，促进免疫系统清除病毒，促进疾病恢复。（3）用药过程中注意休息、营养

休息和营养是肝病患者的主要治疗手段。在保证休息、营养的基础上才可能发挥药物作用。7预防7.1.肝功能（血清转氨酶）正常3个月以上者，可逐渐从事轻工作，然后逐渐增加工作量，直至恢复原工作。7.2.慢性乙肝患者机体免疫功能低下，极易被各种病毒、细菌等致病因子感染，这样会使本来已经静止或趋于痊愈的病情再度活动和恶化。患者在饮食起居、个人卫生等方面都应加倍小心，要适当锻炼，根据天气温度变化随时增减衣服，预防感冒和各种感染。7.3.慢性乙肝患者宜食含优质蛋白质高的食物，注意高纤维、高维生素食物和硒的补充及低脂肪、适当的糖饮食。忌酒，少吃辛辣、油炸食品；忌过甜食；忌盲目进补，以免损害肝脏或增加肝脏负担。7.4.慢性乙肝患者可定期复查肝功能、乙肝两对半、甲胎蛋白和B超。8什么是乙肝病毒乙型肝炎病毒简称乙肝病毒。是一种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科（hepadnavividae）。根据目前所知，HBV就只对人和猩猩有易感性，引发乙型病毒性肝炎疾病。完整的乙肝病毒成颗粒状，也会被称为丹娜颗粒（Dane）。1965年由丹娜发现。直径为42纳米。颗粒分为外壳和核心两部分。乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV的抵抗力较强，但65℃10小时、煮沸10分钟或高压蒸气均可灭活HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。9乙肝疫苗和免疫球蛋白阻断乙肝母婴传播效果研究我国学者在1995年首先提出孕晚期对HBV携带孕妇注射HBIG预防宫内感染[5],20世纪90年代中期该方法在临床上广泛应用。本研究显示孕晚期注射乙肝免疫球蛋白对婴幼HBsAg阳性率没有影响,与韩忠厚、孙玉革等[6,7]的研究结果相似。近年循证医学资证明,该方法的有效性有待进一步考证,利弊也尚存争议,国内已经较少应用。单因素分析结果显示,婴幼儿HBsAg阳性率与分娩方式和喂养方式无关,而与母亲是否患乙肝大三阳有关。表明联合免疫情况下,HBsAg阳性产妇选择顺产和母乳喂养不会增加婴幼儿乙肝感染机会。因此采用主、被动联合免疫时,母亲HBV慢性感染不应作为剖宫产和人工喂养的指征[8]。乙肝大三阳意味着病毒在体内大量复制、具有很强的传染性。在本研究中,采用联合免疫后,大三阳孕妇的婴儿慢性感染率为14.29%,明显低于仅接种乙肝疫苗后慢性感染率33.33%[9]。由此可以看出联合免疫阻断效果较为理想,但仍发生了小部分的免疫失败,主要原因是产前宫内感染。HBV宫内感染的诸多危险因素中,最重要的是HBV在母体内复制的活跃程度,普遍认为孕妇血清HBV-DNA和乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性是HBV宫内感染的高危因素[10,11],这与本次研究结果相符。本次检测8～44月龄婴幼儿HBsAb阳性率56.33%,随着月龄增大,抗体阳性率明显下降。总体抗体阳性率不高和抗体衰减较快,可能与婴幼儿接种乙肝疫苗剂量减少(5μg)有关,孙莲英等[12]研究比较10μg和5μg重组乙肝疫苗(酵母)免疫效果,结果发现10μg疫苗的抗-HBs阳转率显著高于5μg疫苗,10μg乙肝疫苗有较高的抗体滴度和较好的远期保护效果。对HBsAg阳性产妇所生婴幼儿有必要增加乙肝疫苗接种剂量,提高抗体水平。做好孕产妇乙肝感染情况筛查,及时为婴幼儿接种乙肝疫苗、乙肝免疫球蛋白,可以十分有效地降低乙肝病毒的传播,是我国乙肝预防和控制的重点之一。而对于宫内感染导致的免疫失败,其感染机制以及防控措施还有待于做进一步深入的研究。10乙肝病毒垂直传播机制的研究进展10.1乙肝的病毒学特征乙肝病毒是包含一部分双链的直径为42nm的环状脱氧核糖核酸的包膜病毒，这类病毒属于嗜肝DNA病毒。细胞内的HBV不会引起细胞病变，它在肝细胞内复制，影响肝功能。为了清除病毒，免疫系统，尤其是细胞毒性T细胞对清除HBV蛋白生成细胞有重要作用，它主要介导炎症反应和细胞杀伤作用。HBeAg通常在病毒复制的时候产生，而且与高病毒载量DNA的含量相关，能够引起不同程度的肝脏炎症反应。血清中的HBeAg由(+)转为HBeAg(－)，甚至是抗HBeAg(+)的自发出现有时候也可能发展为乙肝加重、丙氨酸氨基转移酶(ALT)的升高和肝细胞坏死。HBeAg(+)代表活跃的病毒复制，这增加了传播的风险。胎盘是母胎之间的屏障，对病原微生物有一定的防御作用，高病毒载量的乙肝孕妇胎盘绒毛周围充斥着含有大量病毒的血液，病毒可通过感染胎盘从而传给胎儿。现有大量研究证实，胎盘HBV感染是HBV宫内感染的主要机制之一。HBV不能通过胎盘，但母亲的HBeAg能通过胎盘，因为它直径足够小。HBeAg和HBcAg能够对T辅助细胞识别，在宫内HBeAg可能导致胎儿对HBeAg和HBcAg的免疫耐受［9-10］，这可能导致分娩后仍有持续的HBV感染。10.2妊娠对慢性乙肝病毒感染的影响孕期免疫系统将产生一系列反应，Th2细胞能在免疫应答的时候转变为T调控细胞。分娩前后HBV的再激活可能导致孕产妇的死亡，了解孕期和分娩前后HBV病毒的活跃机制对这部分孕妇的有效治疗至关重要。在一项回顾性研究中对33名HBsAg(+)孕妇的HBVDNA和ALT进行了连续监测，其中9例HBeAg(+)在孕晚期和分娩早期HBVDNA水平平均有0．4log的增加。ALT水平在产后有显著性增加，但与HBeAg水平无关。另一项回顾性研究中亦显示，约45%的孕妇在产后6个月HBV将有一过性升高。孕晚期的肾上腺皮质的免疫抑制作用可能能够解释产后HBVDNA的增加。产后皮质醇激素的迅速消退导致了免疫应答的再活化和炎症反应过程ALT的升高，这将可能伴随着HBeAg的血清转化。一项前瞻性研究中显示，40名妇女中有12．5%发生血清转化［13］。10.3乙肝病毒的垂直传播方式Hadchouel等［14］第一次提出垂直传播可能经过生殖细胞传播，他发现HBVDNA可以从精液中整合到精子上。HBV可以进入精子而整合到精子的基因组中，通过荧光原位杂交用肉眼就能观察HBVDNA的基因序列整合到精子染色体上［15］。Ali等从分化出1～2个细胞的胚胎上发现了HBV基因，这个胚胎来源于感染了HBV的人类精子体外受精过的仓鼠的去透明带卵母细胞［16］。这提示了人类精子可能成为HBV基因的病毒载体，同时为父婴垂直传播提供了依据。父亲的乙肝病毒水平和母亲隐性的乙肝感染在垂直传播中起重要作用。在161名父亲的HBsAg(+)而母亲的HBsAg(－)的新生儿中有36名脐带血的HBVDNA(+)，而如果父亲血浆中HBVDNA水平≥7log10或者是HBeAg(+)，则新生儿感染风险大大增加［17］。用外科手术方法从乙肝病毒携带者身上取下卵巢并分别用免疫组化和原位荧光杂交技术处理后，证明HBsAg、HBcAg和HBVDNA在卵细胞的不同阶段和卵巢的颗粒细胞都有表达［18］。卵母细胞或胚胎感染HBV的风险与HBVDNA的水平和HBeAg水平有关［19-20］。Nie等对72对夫妇进行了实验，以探究卵母细胞和胚胎中的HBVDNA和ＲNA水平，他们发现在父亲为HBsAg(+)、母亲为HBsAg(－)和父亲为HBsAg(－)、母亲为HBsAg(+)的组合中，母亲携带者中有7．7%的卵母细胞或胚胎感染率，父亲携带者中目前还没有报道。如果母亲的HBeAg(+)或检测到HBVDNA，则卵母细胞或胚胎感染风险将增加到50%～100%［19］。Hu等同样指出卵母细胞或胚胎感染率与母体DNA水平有关，以6log10copies·ml－1为分界点，感染了HBV的高病毒载量的母亲生殖干细胞可以解释日益增长的乙肝垂直传播率和免疫预防的失败［20］。一项实验证实了母亲为隐性乙肝病毒携带者不会造成母源性垂直传播［21］。另一项研究显示在流产儿与其父亲之间存在着HBV序列的高度同源性，所以父源性传播是可能的［22］。HBV隐性感染是指HBsAg(－)而HBVDNA在血浆中的载量很小，HBV隐性感染的患者对垂直传播的作用还不清楚，因为只筛查HBsAg(+)的人，HBsAg(－)的这部分人会在产前筛查的时候漏掉。一项研究对202名HBsAg(－)确定为隐性感染的孕妇进行了研究，用2种不同的试验发现有6名孕妇的HBVDNA(+)，其中只有4名的脐带血可以用来分析，在任何一份脐带血中都没有检测到HBsAg和HBVDNA。研究证实了孕期乙肝病毒经胎盘传播可能性［24-27］。Xu等发现在一项由402例HBsAg(+)的中国母亲组成的大样本中，37%的新生儿在出生的24h内可检测到HBsAg(+)，在HBsAg(+)的妇女中宫内感染占9．8%。其中101例HBsAg(+)孕妇胎盘中HBsAg、HBcAg和HBVDNA的总感染率是44．6%［24］。在其他的实验中发现HBsAg、HBcAg和HBVDNA与感染细胞的百分比从母体面到胎儿面逐层递减(即从蜕膜细胞、滋养层细胞、绒毛间充质细胞到绒毛毛细血管内皮细胞)［25-26］。HBV的宫内感染风险与胎盘感染层数的比例是密切相关的，尤其是与绒毛毛细血管层的感染密切相关，这表明HBV通过胎盘的细胞转移学说可能是导致宫内感染的原因［25］。但有6．8%的胎盘有反作用，即胎儿先于胎盘感染的，但同时胎盘也有不同层的感染，提示了传播的路径不仅仅是经胎盘传播。理论上，如果胎儿在产前的某项侵入性检查时被母血污染，则垂直传播的风险将增加，然而能够佐证这项推理的文献还很少。Lopez等评估了5次羊膜腔穿刺术后胎儿的感染风险，只有一项研究显示在HBeAg(+)母亲中存在略高的母婴传播风险。但是其他的83例都没有证明羊膜腔穿刺术对母婴传播的风险，患有乙肝的孕妇如果经过详细的辅导，羊膜腔穿刺术是可以进行的。因此，要了解HBeAg(+)或是HBVDNA含量高的孕妇的有创操作风险还需要进一步的研究。由于乙肝疫苗和免疫球蛋白已经阻断了大部分围产期传播，所以很可能大部分的传播是发生在分娩期。HBV存在于母体阴道分泌物中，在分娩时的子宫收缩增加了母婴传播风险。在母体HBsAg(+)的孕妇中，有52．5%的人在阴道分泌物中能检测到HBVDNA［26］。在一项病例对照研究中发现受HBV威胁的早产对经胎盘的HBV传播有意义［24］。在67名HBsAg(+)的经阴道分娩的孕妇中有13名新生儿的脐带血中检测到了HBVDNA，但是30名剖宫产出生的婴儿中脐带血中均未检测到HBVDNA。在一项稍后做的调查中包括184名阴道分娩和117名剖宫产孕妇，显示在做了充分的免疫预防后不论分娩方式如何，最终第一年新生儿的HBsAg(+)率是接近的。Song等发现在不考虑HBeAg水平和HBVDNA水平的情况下，分娩方式、胎膜早破、早产和低体重儿与免疫预防的失败有关。Zou等研究了27例免疫预防失败的患者，也与song等有同样的发现，但是他们未发现母亲HBeAg、HBVDNA水平与免疫预防失败的关系［33］。HBV携带者中胎膜早破引起的围生期感染可能性很小，而且不影响分娩的成功率。虽然阴道分泌物具有传染性，但是目前仍无证据证明胎膜早破和阴道分娩会影响免疫预防对于HBV的保护效果［32-34］。总之，HBV的垂直传播可能发生在宫内，也可能发生在产时。大多数的围产期垂直传播的预防是通过乙肝疫苗和免疫球蛋白进行的，宫内传播会导致免疫预防的失败和HBV的长期存在。免疫预防失败的可能机制是HBV感染了精子或卵细胞而引起的胚胎感染，生殖细胞的感染可能导致病毒的增殖和宫内传播。__在父亲为携带者而母亲为HBsAg(－)的新生儿脐带血中检测到HBVDNA(+)［17］。高的HBVDNA病毒载量和HBeAg(+)会加大生殖细胞或胚胎的感染率，HBeAg(+)会增加羊膜腔穿刺术造成的免疫失败率［35］，HBVDNA和HBeAg水平可能是垂直传播的决定因素。10.4HBeAg、HBV-DNA水平与垂直感染母亲HBeAg(+)的水平和母亲高HBVDNA水平能增加垂直传播的风险，宫内传播的风险与HBV-DNA水平密切相关，HBVDNA水平可能会比HBeAg水平更能评估免疫预防的失败。Song等提出HBVDNA水平较HBeAg(+)水平更能体现免疫预防的失败率(27%:21%)。Zhu等发现92位母亲HBeAg(+)的婴儿中有6名婴儿免疫预防失败，这6名婴儿的母亲HBVDNA水平均＞8log10copies·ml－1，剩余的86名婴儿在出生1年内均未感染HBsAg(+)［28］。另一项实验也有同样的发现，所有的27名免疫失败的婴儿都是HBeAg(+)和HBVDNA水平＞6log10copies·ml－1。母亲的HBeAg(+)和HBVDNA水平分别＞6log10copies·ml－1和＞8log10copies·ml－1中分别有5．6%、6．1%and7．6%的婴儿免疫失败。Wiseman等发现，在HBeAg(+)和HBVDNA水平是＞8log10copies·ml－1的婴儿中免疫失败的概率分别为7%和9%。HBVDNA应该被用于评估母亲HBsAg(+)的母婴免疫预防失败的风险，但是要把HBVDNA水平降到什么水平还有待决定。10.5展望在彻底清除HBV方面我们还有很长的路要走，我们需要了解更多的乙肝传播机制和导致免疫失败的原因。病毒载量并不是唯一导致免疫失败的原因，有研究表明即便在孕期一直使用拉米夫定来控制病毒的数量，免疫失败仍会发生。这就提示了可能存在除病毒载量以外的因素在影响围生期的母婴传播。因此，需要进一步评估各种母体因素和产科因素。10.6结论围生期的母婴传播是乙肝感染的最重要传播形式。在进行了产前筛查和新生儿免疫的国家，仍然存在新生儿感染，生殖(精、卵)细胞感染、胎盘感染、有创产前检查和各种各样的产前因素都可能导致宫内感染和免疫失败。目前在乙肝的母婴传播机制和免疫预防方面我们还有许多需要探索，以进一步了解乙肝的垂直传播机参考文献[1]朱启,吕晴,顾新焕,等.阻断乙型肝炎病毒宫内传播的初步研究[J].中华儿科杂志,1995,33(2):93-95.[2]韩忠厚,钟连华,王佳,等.妊娠晚期孕妇注射乙型肝炎免疫球蛋白对其血清HBV-DNA及新生儿抗-HBS的影响[J].中华内科杂志,2007,46(5):376-378.[3]孙玉革,庄辉,韩忠厚,等.孕晚期注射乙肝免疫球蛋白对乙型肝炎病毒母婴传播阻断率影响的探讨[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版),2007,1(3):155-157.[4]王建设,朱启熔.阻断乙型肝炎病毒母婴传播的研究进展[J].中华肝脏病杂志,2002,10(4):308-310.[5]李瑞芳,邓建,张连山,等.母亲乙型肝炎病毒携带状况与新生儿乙肝疫苗免疫效果关系的探讨[J].中华疾病控制杂志,2010,14(1):49-51.[6]高寿征.病毒性肝炎防治研究[M].北京:北京出版社,1993:41.[7]徐德忠,闫永平,徐剑,等.乙型肝炎病毒宫内传播因素和机制的分子流行病学研究[J].中华医学杂志,1999,79(1):24-27.[8]孙莲英,庞志钊,张文英,等.不同剂量重组乙型肝炎疫苗(酵母)阻断乙型肝炎病毒母婴传播的研究[J].中国计划免疫,2006,12(4):262-263.［9］LINHH，WUWY，KAOJH，etal．HepatitisBpost-partumeantigenclearanceinhepatitisBcarriermothers:correlationwithviralcharacteristics［J］．JGastroenterolHepatol，2006，21:605-609．［10］HADCHOUELM，SCOTTOJ，HUＲETJL，etal．PresenceofHBVDNAinspermatozoa:apossibleverticaltransmissionofHBVviathegermline［J］．JMedVirol，1985，16:61-66．［11］HUANGJM，HUANGTH，QIUHY，etal．EffectsofhepatitisBvirusinfectiononhumanspermchromosomes［J］．WorldJGastroenterol，2003，9:736-740．［12］ALIBA，HUANGTH，SALEMHH，etal．ExpressionofhepatitisBvirusgenesinearlyembryoniccellsoriginatedfromhamsterovaandhumanspermatozoatransfectedwiththecompleteviralgenome［J］．AsianJAndrol，2006，8:273-279．［13］ZHANGＲL，CHENQY，XIEJX，etal．ＲiskfactorsforpaternalverticaltransmissionofhepatitisBvirus［J］．ZhonghuaFuChanKeZaZhi，2009，44:805-808．［14］YEF，YUEY，LIS，etal．PresenceofHBsAg，HBcAg，andHBVDNAino