免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理课件

36、“不可能”这个字(法语是一个字)，只在愚人的字典中找得到。--拿破仑。37、不要生气要争气，不要看破要突破，不要嫉妒要欣赏，不要托延要积极，不要心动要行动。38、勤奋，机会，乐观是成功的三要素。(注意：传统观念认为勤奋和机会是成功的要素，但是经过统计学和成功人士的分析得出，乐观是成功的第三要素。39、没有不老的誓言，没有不变的承诺，踏上旅途，义无反顾。40、对时间的价值没有没有深切认识的人，决不会坚韧勤勉。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理36、“不可能”这个字(法语是一个字)，只在愚人的字典中找得到。--拿破仑。37、不要生气要争气，不要看破要突破，不要嫉妒要欣赏，不要托延要积极，不要心动要行动。38、勤奋，机会，乐观是成功的三要素。(注意：传统观念认为勤奋和机会是成功的要素，但是经过统计学和成功人士的分析得出，乐观是成功的第三要素。39、没有不老的誓言，没有不变的承诺，踏上旅途，义无反顾。40、对时间的价值没有没有深切认识的人，决不会坚韧勤勉。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理背景介绍随着免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICs)从临床砑究走向临床实践,在关注免疫治疗效的同时,临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反应〔iAE)。根据一项研究发现,iAE可能比我们想象中的更加常见。该研究使用来自大量非小细胞肺癌(NSCLC)患者的“真实世界数据”,这些患者2015年1月1日至2017年12月31日期间接受了PD-1/1单抗治疗。研究发现大多数irAE发生率高于之前报道的发生率,例如垂体炎的发生率比之前报道的高了4倍。这也提示我们应该更加重视对AE的管理。化学实验教学的开展与改革，同样是实施化学新课程的重要组成部分，也是落实化学素质教育的重要途径。然而，由于种种原因，化学实验的开展与改革，在当今的一些农村中学依然是个薄弱环节。作为农村中学化学教师的笔者，现结合自己的教学实践，就此谈几点粗略的认识，以期与同行们共勉。一、转变思想，提高认识是积极开展实验教学的根本前提一些农村中学的办学条件因资金、设备等因素，影响着化学实验教学更好地开展。再则，多少年来，由于应试教育的积弊，部分教师对化学实验教学的重要性的认识，还较欠缺。一些农村中学的化学教师习惯于“画实验，讲实验，学生听实验，背实验”，从而影响了学生对化学概念、化学原理、化学知识的学习和掌握；还极大地影响学生化学实验技能、化学变化的观察思维能力的形成；更不利于学生实事求是、严肃认真的科学态度和科学的学习方法的培养。故而，转变思想认识、想方设法地、有序有效地开展好化学实验教学是一些农村中学提高化学教学水平和教学质量极其重要的关键措施。我校领导及化学教师较为重视化学实验教学的开展，在人手并不宽裕的情况下，还配备了一名化学实验员，以保障新课程教学中化学实验的足够开展。二、做好演示实验是提高课堂教学效果1.明确演示实验的目的每个演示实验，教师必须明确向学生展示实验要解决的问题、明朗操作规范及实验过程中注意事项，如何更好地启发学生积极思维。杜绝在课堂演示实验中顾此失彼，或重点不突出、难点不明确。2.严格演示实验操作，发挥示范作用教师的演示操作是学生学习、模仿的榜样，演示实验中教师必须操作规范、步骤正确，药品取用、试剂滴加、仪器放置合理得当，切勿粗枝大叶，草率了事。3.注意演示实验改进，增强实验直观性例如，新教材上册有关于面粉爆炸的实验，教材上提供的方法由于对纸盒的大小、蜡烛的长短、面粉的干燥程度以及口吹气流量的大小都有较高的要求，而且所使用的纸盒往往又是不透明的，实验现象也不易观察，而极大影响着实验的效果。因此可以这样来做：取一个易拉罐，在一端打上几个小孔，放上适量面粉，另一端也打一孔与脚踩的气筒相连，在易拉罐旁边点上一支蜡烛，再在外面罩一个带橡皮塞的大塑料筒（可由盛2.5L色拉油的油桶或其他塑料筒改装而成）。当面粉爆炸时学生可观察到火光及橡皮塞被冲掉的现象。此实验的优点是效果明显，且成功率高。三、做好课前准备工作。保证学生分组实验的顺利进行1.提前试做实验，不仅演示实验需如此，分组实验亦如此。在试做的过程中，仔细考虑每一步操作中，学生可能出现的问题及预防措施。比如在做二氧化碳制备与性质的实验时，把二氧化碳往烧杯中倾倒，有的同学可能会顺着高的蜡烛直接倒下去，结果造成实验现象相反。2.坚持亲自准备实验器材和药品。首先根据实验目的，选用合适的器材，我们可以根据身边的条件许可，在不影响直观效果的前提下做一些改、替。所谓改即在选择器材时，发现现有的器材使用不方便或效果不明显或组装困难，教师对其进行的或删繁就简，或增其功效或重新设计，使器材的功能更趋完备化，效果理想化。比如，做一氧化碳还原氧化铁的实验中，大玻璃管没有，我们可取大试管，去掉底部改装成大玻璃管，效果一样。所谓替，即实验室中的器材不能满足实验需要，选用一些日常生活用品或废旧材料来代替，即就地取材。比如，做氢气燃烧实验，书上说氢气燃烧火焰呈淡蓝色，而实验室用的导管均为玻璃导管，由于钠元素的存在使火焰呈黄色，于是我们想到利用学生手中的圆珠笔或活动铅笔的外壳，也可用铁、铝质的圆管来代替玻璃导管，便可看到微弱的淡蓝色火焰。有时根据需要，教师也可大胆创新，自己设计，自己制作所需器材，以满足教学需要。比如检验碳酸盐的存在，可让学生捡一些各种各样的小石子或从家中带一些常用物品，如珍珠、鹅卵石、贝壳，甚至生粉、味精等来检验，既联系实际，提高学生积极性，又达到实验目的。四、落实实验预习和实验报告措施。确保学生实验效果为了使农村学生在有限的一些实验中能获得良好效果，必须抓好预习、实验、实验报告三个环节。学生每次实验前，教师一定要指导学生预习，要求学生认真阅读实验内容，明确实验目的，了解实验步骤及操作过程中的注意事项，填好教师提前印发的实验预习单。这样做既可以让学生通过课前的阅读思考、讨论或笔写实验预习单，使其实验内容更成竹在胸。避免实验盲目性，又可以克服学生边看书边做实验的陋习。在进实验室做实验前先按实验预习单，检验实验用的器材、药品是否全备。五、优化实验形式。提高学生主体参与的程度1.突破人为的实验界限，鼓励学生动手实验。初中化学实验一般被分为演示实验、边学边实验、学生分组实验和课外小实验等。实验分类的自身并无不妥，但实际教学中常易导致观念上的障碍。过分地强调课外实验课外做，课内实验课内做；学生实验学生做，演示实验老师做，学生就会失去许多动手机会。为此我们可以把一些演示实验改为师生合作实验或学生随堂实验，教师在此过程中起到引导、协助和点拨的作用。同时也可将一些实验改为家庭小实验或课外实验，比如“蛋白质的变性和盐析”等。2.由课内实验向课外实验延伸，拓展实验空间，以增强学生的自主性。利用农村生活中各种手头材料较多，课外活动的时空又比较宽裕等优势。发展课外实验。这样可以调动学生的兴趣爱好，便于针对性地通过实验操作培养学生自我调整、自觉自理的能力，增强自主意识。农村中学的实验教学相对来说，更为任重道远。无论笔者上述几点肤浅的认识，是以偏概全，还是以俗掩精，且诚在抛砖引玉，攻其矢衷。愿更多的同行们能为农村中学的化学教学实验教学出谋划策。课堂是学生获取学习知识和学习方法的主要场所，在初中化学的课堂教学中，如何在四十五分钟里合理安排基础知识和基本技能的学习，并达到理想的教学目标，需要教师不断地认真思考。新课改和过去传统的教材有很大的不同，其理论知识的难度有所下降，加强了化学同现代科学和人们现实生活的紧密联系，如怎样净化水，提高水资源的利用率和各种化学反应在生活中的应用等。笔者结合多年的教学经验和对新课标要求，认为化学教学的改革可以从以下几方面着手：一、解放思想，更新理念，转变教学模式新课程改革特别要求教学方式的转变，从传统的讲授为主的“填鸭式”教学，向学生积极参与、师生互动的创新教学模式转变。将书本中刻板的教学内容同日常生活紧密地结合起来，如生活中五光十色的塑料制品、我国石油化工行业取得的优势、化学在药品制作中的重要性，将化学的奇妙世界和同学日常生活的周围世界叠加，刺激学生的学习兴趣和学习热情。教学模式的改革主要包括两方面：1.合作学习。新课程更加注重在合作中获得的学生知识，实验是化学这门自然科学的基础研究方法之一。在实验过程中可以更好地实现合作式学习，首先在教学活动前组织学生分小组讨论实验的操作、设备的使用等方法。然后在实验过程中做好各项数据的记录，并由教师首先示范标准的操作。实验结束后学生再小组讨论本组实验中存在的不足和改进措施。这样不仅加深了学生对于课堂教学内容的理解和学习，同时还极大地培养了学生的合作精神，在动手、动脑的观察和学习中，同学之间相互学习，集思广益、取长补短，学会更好地处理个人同集体的关系。2.探究式学习。新课程改革特别注重培养学生独立自主的学习能力，这体现在化学教学中一方面就是学生应用化学知识的能力，另一方面就是学生自己探索的探究性实验操作能力。由于许多教师在教学过程中受到常年积累的传统教学模式的影响，认识上存在一定的偏差，单纯地将学生分组实验改为学生自主设计、进行的实验，但是探究过程中缺乏必要的指导，很容易让学生一头雾水。探究活动的设计应当结合学生的心理年龄特点和认知发展水平，在其初次接触化学实验时，教师必须做好指导工作，在学生自主设计实验步骤后，经过教师审核后才能进行，特别是实验报告的书写，对于实验结论的总结归纳非常有助于学生得到较大的探究式学习收获。也就是说，探究式学习一定要从其实效性考虑，注重培养学生的研究方法。如在一氧化碳和二氧化碳的区分实验中，要求学生自主设计实验。学生有的以石灰水进行，有的选择用小木条分别点燃，然后由教师引导从操作性和可行性方面综合考虑选择最优方案。这样就在探究互动中极大地促进学生思维能力的培养，因此，探究活动中教师的考虑和设计非常重要。二、大胆创新，培养兴趣，多种手段优化的教学组合正如前文所言，实验是化学教学及整个学科的重要基础。传统的教师课堂演示存在多种不足：反映装置规模较小，在教室范围内学生观察不清晰，容易引起课堂教学秩序的混乱，临场不确定状况存在一定安全隐患等等。多媒体教学的优势由此凸显，以多媒体演示实验的具体过程，同样具有直观性，同时能更好地帮助学生理解和掌握知识。值得注意的是，化学实验的亲自操作是不可完全替代的，教师切忌过分依赖多媒体教学，一旦教师从“主导者”变成“放映员”，学生由“主体者”变成“观众”，多媒体教学的意义就容易被扭曲和误解。因此，要把课堂需要和每一种多媒体的特点进行有机的结合，当然最重要的还是在学生自己的亲手操作中掌握第一手资料。在实验过程中，往往需要很多的具体操做。物品的加热需要点燃酒精灯，金属与酸的反应需要采用试管夹，在教学过程中看到学生的实验动手能力，才会意识到教师引导的重要性――有的同学不会划火柴，有的同学用坩埚钳夹试管等等。在教学活动中，教师也应当特别注重培养学生的动手能力，消除其对实验操作的恐惧性，以鼓励为主，积极引导。三、贴近实际，转变单一性，创新化学评价方式教学评价也是课堂教学的重要组成部分。在教学评价中应当尽量实现评价整体的多元化，让管理者、教师、家长、学生，共同参与学生的教育，将家庭教育和学校教育有机结合。另一方面，教学评价要从传统的只重视结论的结果性评价向学生学习过程的形成性评价转变。课堂教学是教师与学生共同构建而成的一个互动的过程，它不仅有利于学生掌握多种学习知识，更是学生作为将来社会中的人才健康全面发展的有效途径。36、“不可能”这个字(法语是一个字)，只在愚人的字典中找得1免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理2背景介绍随着免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICs)从临床砑究走向临床实践,在关注免疫治疗效的同时,临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反应〔iAE)。根据一项研究发现,iAE可能比我们想象中的更加常见。该研究使用来自大量非小细胞肺癌(NSCLC)患者的“真实世界数据”,这些患者2015年1月1日至2017年12月31日期间接受了PD-1/1单抗治疗。研究发现大多数irAE发生率高于之前报道的发生率,例如垂体炎的发生率比之前报道的高了4倍。这也提示我们应该更加重视对AE的管理。背景介绍3免疫相关不良反应(irAES)的出现时间对于不同部位的免疫相关毒性的出现似乎有规律可循,毒性作用出现时间一般来说为:皮肤>胃肠炎>肝脏>肺炎>内分泌>肾脏毒性。皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现,胃肠道毒性通常用药后5周左右出现,肝脏和内分泌毒性通常用药后6-7周出现。但大多数副作用不会在治疗的前四周出现。免疫相关不良反应(irAES)的出现时间4免疫相关不良反应(irAE5)的缓解时间免疫相关不良反应的发生时间不尽相同,但大体都在1-6个月内出现,但大部分免疫相关不良反应是可逆的。免疫相关不良反应(irAE5)的缓解时间5免疫相关不良反应(irAES)的处理免疫相关不良反应的缓解率差别巨大,与及时的预防、治疗关系密切。rAE分级一般临床分为4级。通常需要停药,并给予激素及免疫相关的抑制剂去处理。般1-2级AE属于轻度,3-4级属于重度。1、2级iA可门诊就诊,3、4级需要住院处理。非常轻的1级πAE,患者出现不良反应,但并没有严重影响其治疗和生活时,一般不推荐激素和免疫抑制剂治疗。是否需要停用免疫治疗,要根据患者具体的不良反应程度和受累器官综合判断。2级irAE,需要口服激素,甚至静脉的、全身的激素治疗,具体给药形式可能需根据患者具体的免疫反应和他的器官表现而定。比较严重的,3级和4级iAE需住院治疗,在口服的基础上,必须强调静脉应用激素或者免疫抑制剂。特别是4级,甚至要考虑进入CU,在全身激素治疗同时时进行相应的器官支持治疗。免疫相关不良反应(irAES)的处理6毒性管理的一般方法美国临床肿瘤学会(AS〔O)召集多个领域的专家,主要对20002017年发表的指南、系统综述以及荟萃分析、随机对照试验和病例系列进行系统评估,制定临床实践指南。由于缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据,因此所有推荐均基于专家共识:虽然不良事件管理因器官系统而异,但CP治疗应密切监测1级毒性(神经学、血液学和心脏毒性除外)大多数2级毒性患者可能需要暂停CP治疗,直至症状恢复至1级毒性或更低。3级毒性通常需要暂停ICP治疗,开始进行高剂量皮质类固醇治疗(强的松1-2mg/kg/(d或甲泼尼龙1-2mg/kg/d)。某些难治性患者可能需要英夫利昔单抗或其他免疫抑制剂治疗。4级毒性患者应永久性中断CP治疗(激素替代治疗控制的内分泌疾病除外)毒性管理的一般方法7剂量调整和免疫抑制治疗般中至重度irAE需要中断检查点抑制剂治疗并给予激素免疫抑制剂治疗,同时密切监测患者,以获取1级不良事件得初步证据。根据观察到的毒性严重程度进行治疗:2级(中度)免疫介导毒性患者应禁止使用检查点抑制剂治疗,直至症状或毒性等级为1级或更低。如果一周内症状未消退,应开始进行皮质类固醇治疗(泼尼松05mg/kg/d或同等剂量甲强龙)3或4级(重度或危及生命)免疫介导毒性患者应永久停用检查点抑制剂治疗。应给予高剂量皮质激素(强的松1~2mgd或同等剂量甲强龙)治疗。症状消退至1级或更低时,到少在一个月内逐渐减量类固醇如果症状无明显改善,尤其是静脉注射类固醇3天后,应给予英夫利昔单抗(5mg/kg)治疗,而不是继续施用高剂量Ⅳ∨类皮质激素。若第一次英夫利昔单抗治疗后症状持续,可在初始剂量后两周,重复给予第二剂量英夫利昔单抗(5mgkg)治疗。管理iAE的免疫抑制剂可能不影响抗PDl抗体或ipilimumab治疗反应。剂量调整和免疫抑制治疗8全身不良事件全身不良事件9疲劳疲劳是最常见的副作用之一,据估计抗PD-1/PD-凵1抗体治疗患者疲劳总频率为16%-24%,约40%的患者使用的是pilimumab治umab治疗。轻微疲劳很常见,严重疲劳较罕见。患者出现疲劳症状时,应排除甲状腺,垂体和其它内分泌紊乱如原发性肾上腺皮质功能不全)。发热、发冷和输液反应很少见。疲劳10输液相关反应多达25%的抗PD-1/PD-1药物治疗患者出现了轻微输注相关副作用。据报道,严重或危