肿瘤药肝共识解读课件

《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》要点解读1《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》要点解读1共识形成背景争议和不确定诊断预测防治2共识形成背景争议和不确定诊断预测防治2药物性肝损伤(Drug-inducedliverinjury，DILI）的高发和严重性：全球肝病死亡原因的第五位,占住院肝病患者的2%～5%；占成人肝病患者的10%，占暴发性肝衰竭的25%-50%，发现因DILI引起的急性肝衰竭中，抗肿瘤药物位居第2位，占11.9%。影响肿瘤治疗的正常进行引起医患矛盾VictorJ.Navarro,NEnglJMed2006;354:731-739EurJGastroenterolHepatol.2013;25:825–829.共识形成背景临床医师新的执业风险3药物性肝损伤(Drug-inducedliverinj共识的解读要点药物性肝损伤的定义和诊断导致肝损伤的常见药物药物性肝损伤易感高危人群病毒再激活的防治药物性肝损伤的防治4共识的解读要点药物性肝损伤的定义和诊断4药物性肝损伤的定义

(druginducedliverinjury,DILI)

由药物或其代谢产物引起的肝脏损害病程一般在3个月以内胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过一年目前国际共识意见统一术语“药物性肝损伤”

（druginducedliverinjury；DILI）5药物性肝损伤的定义

(druginducedliverDILI的诊断流程使用有明确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能指标异常①<5天或>90天临床随访，寻找其他肝损伤的原因5—90天疑似DILI排除其他肝损相关检查除外心、肺源性等因素所致肝损查HBV指标，阳性查病毒载量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及胆道系统排除肝脏基础疾病查看既往有无类似用药史再次应用相同的药物有肝功能指标异常史停药观察肝功能指标③8天内肝功能指标下降≥50%高度提示DILI30天内肝功能指标下降≥50%淤胆型②肝功能指标180天下降≥50%提示DILI诊断DILI①肝功能指标异常见图3；②：DILI分型见图3；③

停药期间可以使用保肝药物6DILI的诊断流程使用有明确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能DILI鉴别诊断排除其他肝损伤；如：胆流异常病毒性肝炎自身免疫性疾病酒精性肝病代谢和遗传性疾病血流动力学异常等7DILI鉴别诊断排除其他肝损伤；如：胆流异常7DILI的常见类型肝损伤类型（ALT/ULN）：（ALP/ULN）肝细胞型（最为常见）＞5淤胆型＜2混合型2—5肝损伤分型可分为：1、肝细胞型是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP的比值大于5；2、淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值小于2；3、混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT和ALP比值介于2—5之间。[1]BénichouC.JHepatol.1990;11(2):272-276.[2]FieldKM,etal.LancetOncol.2008;9(11):1092-101.8DILI的常见类型肝损伤类型（ALT/ULN）：（ALP/UDILI的分型分级流程图（按程度分5级）确诊或高度提示DILI1、肝细胞型：ALT>2ULN、ALP正常或同期检测ALT/ALP>52、胆汁淤积型：ALP>2ULN、ALT正常或同期检测ALT/ALP<23、混合型：ALT、ALP同时升高，ALT>2ULN，ALT/ALP:2-5严重指数分级1、轻度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL<2.5mg/dl，INR<1.52、中度：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl或INR≥1.53、重度：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl且因DILI需住院或延长住院时间表4、急性肝功能衰竭：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl并出现以下情况之一：肝功能失代偿：INR≥

1.5，腹水或肝性脑病与DILI相关的其他器官功能衰竭5、严重致死：因DILI死亡或需要肝移植有症状（S）无症状（N）9DILI的分型分级流程图（按程度分5级）确诊或高度提示DIL导致肝损伤的部分常用药物肝损伤类型主要抗肿瘤药物肝细胞坏死卡莫司汀、吉西他滨、紫杉醇、顺铂、大剂量甲氨蝶呤、伊马替尼、更生霉素胆汁淤积型卡培他滨、吡柔比星、伊立替康、氟尿嘧啶、索拉菲尼混合型厄洛替尼、阿糖胞苷、多西他赛、紫杉醇、奥沙利铂[1]FieldKM,etal.LancetOncol.2008;9(11):1092-101.[2]KingPD,etal.TheOncologist.2001;6(2):162-176.[3]RobinsonK,etal.DigDisSci.2003;48(9)1804–08.[4]MindikogluAL,etal.DigDisSci.2007;52(2):598–601.10导致肝损伤的部分常用药物肝损伤类型主要抗肿瘤药物肝细胞坏死卡肝损伤导致治疗中断11药物肝脏损伤剂量调整多西他赛增加胆红素和转氨酶12-17%，降低药物清除率胆红素大于正常值或者ALT、AST大于1-5倍以及ALP大于2-5倍，停药厄洛替尼升高转氨酶或者胆红素转氨酶大于3倍或者胆红素17-120umol/L减量50%吉西他滨升高转氨酶和胆红素胆红素升高，减量20%依马替尼无药代学改变如果肝脏毒性进展，停止治疗伊立替康升高转氨酶，升高胆红素胆红素1.5-3倍，减量40%，大于3倍，停药索拉菲尼不影响药物消除胆红素1.5-3倍，减量50%，3-10倍，停止用药长春瑞滨升高胆红素，降低药物消除胆红素2-3倍，减量50%，大于3倍减量75%弥漫肝转移，减量50%FieldKM,etal.LancetOncol.2008;9(12):1181-90.肝损伤导致治疗中断11药物肝脏损伤剂量调整多西他赛增加胆红素肿瘤药物性肝损伤高危人群及易感因素饮酒者、怀孕、老年、儿童等伴用其他药物先前有特定药物发生不良反应病史结合抗肿瘤药物特点基础疾病(如艾滋病、糖尿病等)遗传因素病毒性肝炎等慢性肝脏疾病1肝脏移植患者：既往原发性硬化性胆管炎史肥胖、尤其是中心性肥胖212肿瘤药物性肝损伤高危人群及易感因素饮酒者、怀孕、老年、儿童等HBV阳性患者的化疗拟行免疫化疗检测HBsAg,HBcAb全部阴性应用免疫化疗同时检测HBV任一项阳性每月定量检测乙肝病毒载量HBVDNA拷贝水平升高咨询肝病医生，抗病毒治疗或同时抗肿瘤化疗HBVDNA测不出抗肿瘤治疗结束后抗肿瘤治疗同时，每月检测HBVDNA1.基线HBVDNA<104/ml拷贝患者，预防性抗病毒维持6个月2.基线HBVDNA>104/ml拷贝者，与肝病医师制定抗病毒药物使用终止时间13HBV阳性患者的化疗拟行免疫化疗检测HBsAg,HBcAb全肿瘤药物性肝损伤的防治14肿瘤药物性肝损伤的防治14抗肿瘤治疗前了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估和治疗建议肝功能达到以下标准且无肝基础疾病才可考虑化疗血清胆红素≤1.5×正常值上限（N）ALP、AST和ALT≤2.5×N（无肝转移),但若有肝转移，ALP、AST和/或ALT≤5×N

15抗肿瘤治疗前15抗肿瘤治疗期间化疗期间密切监测肝功能变化不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物，特别注意中药和中成药合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒治疗有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物？有肝脏基础疾病患者，使用高剂量有肝损报告的药物化疗后随访监测16抗肿瘤治疗期间化疗期间16停药指征HymanZimmerman提出的Hy‘S定律：ALT>3×ULN，TB>2×ULN，

由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容易发展为急性肝衰竭，已经作为发生DILI后立即停药的指征，也被美国FDA作为DILI的非正式评价标准。17停药指征HymanZimmerman提出的Hy‘S定律：1停药指征2009年美国FDA针对所有DILI提出的建议。即在用药过程中出现以下任何l项者需立即停用可疑药物：(1)ALT或AST>8×ULN；(2)ALT或AST>5×ULN，持续2周以上；(3)ALT或AST>3×ULN，并且TB或INR升高至1．5-2×ULN；(4)ALT或AST>3×ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。18停药指征2009年美国FDA针对所有DILI提出的建议。即在再用药指征(无肝脏基础疾病)脉冲式给药1.前次治疗出现酶≤3级、TB≤1级毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内酶降至1级、TB恢复正常后可以降低剂量再次重复使用该方案；

2.如再次推迟3周，肝生化指标仍未恢复至上述水平则需要停用该方案；3.如果符合Hy‘s定律者，均需永久停药。19再用药指征(无肝脏基础疾病)脉冲式给药19再用药指征(无肝脏基础疾病)口服或持续给药1.出现1-2级转氨酶升高（<5×ULN），TB水平正常范围，可在减量使用的同时开始保肝治疗（DILI的适应）；2.出现3-4级转氨酶升高（>5×ULN），即应停药并保肝治疗。当转氨酶降至≤1级，TB水平正常，可减量后重新给药；3.若调整剂量后反复出现3-4级转氨酶升高,应停用该药，调整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物。20再用药指征(无肝脏基础疾病)口服或持续给药20DILI的处理原则#对于起病急、重的患者可考虑使用非特异解毒剂包括螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠,或采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换等方法快速去除体内的药物。*2B类推荐依据使用非特异解毒剂或/和透析#病情进展确诊或高度疑似DILI患者大剂量、肝毒性大药物或达到停药标准(见停药指征)常规剂量、肝毒性小药物或未达到停药标准1.停用可疑的抗肿瘤药物2.使用抗炎、保肝、解毒药物3.积极治疗肝脏基础疾病1.减量使用可疑药物2.同时使用抗炎、保肝、解毒药物*1.适当使用糖皮质激素2.请肝病科医师会诊3.必要时人工肝/肝移植治疗肝生化指标进行性上升或出现阻黄症状21DILI的处理原则#对于起病急、重的患者可考虑使用非特异解护肝药物的选用根据肝损伤的不同时间选用不同药物选择作用机理不同的护肝药物原则上尽量不使用3种或以上的保肝药物22护肝药物的选用根据肝损伤的不同时间选用不同药物22护肝治疗用药还原型谷胱苷肽硫普罗宁膜保护剂退黄药腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸中药退黄剂降酶药联苯双酯及其衍生物五味子、垂盆草制剂解毒剂抗炎保肝药甘草酸制剂多烯磷脂酰胆碱23护肝治疗用药还原型谷胱苷肽膜保护剂退黄药腺苷蛋氨酸降酶药联苯ALT、AST下降中位数比较治疗前后对比两组ALT、AST（IU/L)中位数均有下降，甘美组显著高于硫普罗宁组，两组间对照（P<0.0001）。试验组360例异甘草酸镁注射液200mg/天，静脉滴注，每日一次。时间：两周对照组120例硫普罗宁注射液200mg/天，静脉滴注，每日一次。时间：两周试验组AST的中位数从治疗前的100.0(IU/L)下降到治疗终点时的26.0(IU/L)，下降中位数为69.0(IU/L)。

对照组从治疗前的108.1(IU/L)下降到治疗终点时的40.0(IU/L)，下降中位数为45.0(IU/L)。24异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤）III期临床研究总结（内部资料）.ALT、AST下降中位数比较治疗前后对比两组ALT、AST（ALT、AST复常率甘美组显著高于硫普罗宁组ALT复常率：治疗终点时试验组的ALT复常率为54.63%（171/313），对照组为23.00%（23/100）。两组ALT复常率的差异有统计学意义，试验组高于对照组（P＜0.0001）。AST复常率：治疗终点时试验组的AST复常率为73.16%（169/231），对照组为41.46%（34/82）。两组AST复常率的差异有统计学意义，试验组高于对照组（P＜0.0001）。25异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤）III期临床研究总结（内部资料）.ALT、AST复常率甘美组显著高于硫普罗宁组ALT复常率：治预防性使用保肝药物？合并基础肝病、老年、酗酒、营养不良等高危人群初治时有肝损伤者或/和HBV阳性者必须联合使用多种药物者联用其他慢性病药物治疗中药物过敏或DILI史者，预防性保肝？有以下情况需要密切注意肝功能，必要时预防性使用保肝药

是否可以在抗肿瘤治疗前或同时对于有肝脏基础疾病患者或既往治疗后出现肝损伤的患者使用保肝的药物，目前仅有国内小样本、非随机的初步报告予以肯定。26预防性使用保肝药物？合并基础肝病、老年、酗酒、营养不良等高危预防用药使肝功能异常率降低了14%P=0.0052秦叔逵,等.异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的随机对照、多中