空调净化系统和其验证省名师优质课获奖课件市赛课一等奖课件

空調淨化系統及其驗證衞生署中藥主任熊英第1页主要內容空調淨化系統簡介法規對空調淨化系統要求空調淨化系統驗證及文件要求關注問題討論第2页2空調淨化系統簡介空調淨化系統（HVAC系統）全稱為採暖通風與空氣調節系統（Heatingventilationandairconditioning），是製藥工廠一個關鍵系統，它對製藥工廠能否提供安全有效產品含有主要影響。假如藥品生產環境得到妥善設計、建造、調試、運轉和維護，有助於提升產品可靠性，確保產品質量，同時降低工廠早期投資成本和後期運行成本。第3页3HVAC系統能做什麼HVAC系统能控制和監測藥品生產過程環境溫度、相對濕度、懸浮粒子、微生物等，保證藥品質量;防止空氣污染和交叉污染發生;提供新鮮空氣，使人員舒適;減少和预防藥品生產過程有害物質對人員造成不利影響;保護周圍環境;……HVAC系統對藥品生產如此主要，其本身性能必須通過驗證來加以確認。驗證將貫穿系統整個生命週期。第4页4HVAC系統構成空氣處理單元：風機、冷卻盤管、加熱盤管、除濕器、過濾器輔助單元：冷卻、加熱系統等管道系統：送風、新風、回風、排風控制系統第5页5空氣淨化過程利用過濾器有效控制送入潔淨區內全部空氣潔淨度利用合理氣流組織排除已經發生污染。由送風口送入潔淨空氣,使室內產生微粒和微生物被潔淨空氣稀釋後強迫其由回風口進入系統回風管路,在空調設備混合段與室外引入經過過濾新風混合,再經過進一步熱濕處理和過濾後送入室內,通過反覆循環將污染物控制在一定穩定水準上,這個水準應該低於相應潔淨度級別要求。第6页6空氣淨化過程通過調整壓差，使潔淨區與非潔淨區之間，不一样級別潔淨區之間壓差不低於10Pa。必要時，相同潔淨度級別不一样功效區域（操作間）之間保持適當壓差梯度。控制適當溫度、相對濕度。第7页7空氣淨化過程潔淨室空氣淨化過程包括四大技術要素：送風最少經過三級過濾（初效、中效和高效）潔淨室應有足夠淨化和空氣調節送風量潔淨室應維持必要壓力梯度（正壓梯度或負壓梯度）潔淨室應有合理氣流組織第8页83.7

中成藥製造區域應與其它藥品製造區域分開，並配置專用製造設備和空氣淨化系統。在不可防止時，應採用有效防護办法和進行必要驗證，以预防產生交叉污染。不應在廠房內製造強毒性化學品，如殺蟲劑及除草劑。

3.9

廠房內佈局最好能使各製造區域按製造過程順序設置，以及製造區域環境能符合必需空氣潔淨度。

3.17

製造區域應配備適合於所製造產品、製造程序及外部環境空調設施（包含溫度控制，必要時包含濕度控制及空氣過濾）。這些區域在製造和非製造期間，均應定时接收環境監測，以確保其符合設計規格。

法規對空調淨化系統要求

《香港中成藥生產質量管理規範指导》第9页9法規對空調淨化系統要求

《香港中成藥生產質量管理規範指导》

-附錄

無菌中成藥30.空氣淨化系統應能確保潔淨區域相對其周圍區域保持正壓，以及能供應空氣有效地沖洗潔淨區域。存放產品和已清潔組件暴露環境應有特別保護办法，以预防有關產品和組件受到污染。當處理強污染性或強毒性物料時，應調節空氣淨化系統和相對壓差，並在有關工作區域設置去除污染設施和排放空氣過濾器。

第10页10法規對空調淨化系統要求

《香港中成藥生產質量管理規範指导》-附錄無菌中成藥31.應確保空氣流動模式不會引发污染，比如微粒從人員、製造程序和設備散發到製造最不能受污染產品區域。

32.應設置警報系統以顯示空氣淨化系統故障。壓差指示器應安裝在需要測定壓差兩個相鄰潔淨區域之間，並應定時記錄壓差。

第11页11法規對空調淨化系統要求

《香港中成藥生產質量管理規範指导》

-附錄

無菌中成藥

對潔淨區空氣潔淨級別規定：備註：B、C和D級潔淨區域普通應有多於每小時20次空氣循環，並有良好空氣流動方式，以及配置適當高效能空氣淨化過濾器。潔淨級別微粒最大允許數/立方米浮游菌最大允許數/立方米≧0.5μm≧5μmA（層流空氣工作臺）3，500無＜1B3，500無5C350，0002，000100D3，500，00020，000500第12页12ISO-14644是國際標準，現在美國、歐洲、日本、俄羅斯和國內都採用此標準,原來熟悉100級、1000級、10000級和100000級都是源自美國聯邦標準FS209B，現在它們分別被國際標準ISO-14644標準中5級、6級、7級和8級所替换。A級區空氣塵埃粒子級別為ISO4.8，以≧5.0μm塵粒為程度標準B級區（靜態）空氣塵埃粒子級別為ISO

5，同時包含表中2種粒徑塵粒C級區（靜態和動態）空氣塵埃粒子級別分別為ISO

7和ISO

8D級區（靜態）氣塵埃粒子級別為ISO

8測試方法可參照ISO14644-1相關標準對潔淨區塵埃粒子控制比較潔淨級別中國GMP（）、歐盟GMP潔淨級別ISO14644懸浮粒子最大允許數/立方米懸浮粒子最大允許數/立方米靜態動態0.5μm5.0μm0.5μm5.0μm0.5μm5.0μmA3520203520204.8352020B3520293529005352029C352900350290007352930D35029000不作規定不作規定835029300第13页13相關標準對潔淨區微生物控制比較中國GMP（）、歐盟GMP均為動態測試中國GMP（）、歐盟GMP標準香港GMP指导浮游菌cfu/m3

沉降菌（Φ90mm）

cfu/4h表面微生物浮游微生物最大允許數/m3接觸碟（Φ55mm）

cfu/碟5指手套cfu/手套A＜1＜1＜1＜1＜1B105555C1005025--100D20010050--500第14页14

空調淨化系統驗證

鑒於空調淨化系統在製藥工業中主要性，各個國家和組織GMP均將製藥工廠HVAC系統視為製藥生產關鍵系統，對其設計、安裝、驗證、運行和維護等提出了明確要求。第15页15法規對驗證工作要求

《香港中成藥生產質量管理規範指导》驗證是生產質量管理規範基礎部分。驗證是證明任何規程、製造程序、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果且有文件證明一系列活動。製造商應按照預定方案進行驗證，並以書面報告形式記錄驗證結果和結論。驗證結果和結論應妥善保留。製造程序和規程應在驗證基礎上建立。製造程序和規程應定时接收再驗證，以確保它們依然能達到預期效果。應特別注意製造程序、檢驗規程和清潔規程驗證。7.1

驗證應包含廠房、設施及設備安裝、運行和性能確認，以及產品驗證。第16页16

空調淨化系統驗證

系統URS(用戶需求）設計確認（DQ）安裝確認（IQ）運行確認（OQ）性能確認（PQ）不是任何設備/系統均要分別進行IQ/OQ/PQ。根據設備/系統大小繁簡及功效特點，IO/OQ能够合併，OQ/PQ能够合併，但各項測試實施時間次序應符合邏輯並合理銜接。在驗證計畫中要有科學解釋。任何驗證工作之前，應該有驗證方案並得到中成藥製造商同意。第17页17URS編制URS是設計和檢測基礎，是判斷驗證活動能否滿足用戶要求標準。URS應包含以下內容：產品/工藝法規商務需要健康和安全第18页181、工藝成熟2、工藝流程確定3、關鍵工藝參數確定4、主要生產設備佈局合理5、生產環境條件要求明確6、瞭解GMP及相關法律、法規新建HVAC系統編制URS前提第19页19URS編制舉例（一）

（並非範本，僅供參考）1、封面2、編寫人、審核人、同意人（簽名及日期）3、文件編號、版本信息4、目錄5、目标6、範圍7、生產工藝流程概述第20页208、項目概述（1）潔淨室分區、分級（車間工藝平面圖）（2）車間設備平面圖（用於考慮設備對HVAC系統濕熱負荷及送回排風量影響）（3）各功效房間要實現功效（人數、結構、材質、換氣次數、送風、回風、排風、除塵、溫濕度、壓差、氣流方向等要求）9、HVAC系統設備選型基本原則要求10、HVAC系統自動控制與在線監測基本要求（參數檢測、參數自動調節與控制、設備狀態顯示、連鎖與保護等）URS編制舉例（二）

（並非範本，僅供參考）第21页21設計確認設計確認目标是對全部直接和間接影響系統在URS中提出要求進行檢查。設計確認前提：參加確認人員（中成藥製造商人員）已準備好（培訓、資質確認）URS已經中成藥製造商同意並經HVAC供應商回覆（回覆後能够做適當修改、補充）設計確認方案（包含記錄/表格）已經中成藥製造商同意法規、技術規範、技術標準已準備到位第22页22

1.房間佈局及HVAC系統工藝流程

2.潔淨區房間參數確認（風量、溫濕度、壓差等）

3.空調機組設備確認

4.送、回、排風管道佈局

5.控制與監測系統確認

6.設備清單及報價（供應商報價文件、審計報告等）設計確認主要內容第23页23設計確認主要圖紙及文件清單

車間功效劃分平面圖潔淨區劃分與人流物流平面圖工藝設備平面圖帶控制點HVAC系統管道工藝流程圖送風平面圖回風平面圖壓差平面圖高效過濾器分佈圖空調機組結構與平面圖房間條件表（溫濕度、壓差、換氣次數）風量平衡表設計功效說明材料表自控與在線監控設計說明第24页24設計確認關鍵項目（一）送、回、排風及風量平衡送風量新風量回風量新風量應取以下最大值：補償室內排風量和保持室內正壓所需新鮮空氣量室內每人新鮮空氣量不應小於40m3/h以下情況需要排風：生產過程中散發粉塵，經處理後仍不能防止交叉污染生產中使用有機溶媒，且因氣體聚集可能導致火災或爆炸危險生產中產生大量有害物質、異味或揮發性氣體第25页25潔淨度等級溫濕度壓差：氣流總是從壓力高地方流向壓力低地方，合理利用壓差來控制氣流流向，從而控制交叉污染風險，如提升關鍵操作房間靜壓差

降低產生污染操作間靜壓差

採用氣閘將潔淨區與非潔淨區域隔離設計確認關鍵項目（二）第26页26安裝確認安裝確認目标是證明HVAC系統設備是按照設計和規定進行安裝並提供文件化證據。安裝確認通常分為安裝確認方案和安裝確認報告。安裝確認方案（包含記錄/表格）必須在執行前得到中成藥製造商同意。第27页27技術資料檢查歸檔：由經過培訓人員檢查1、供應商提供圖紙、設備清單、各類證書、說明書或手冊（包含維護、操作及排除故障等）是否齊全。2、由空調淨化系統管理部門編寫環境控制區溫度、相對濕度、潔淨度控制標準、空調系統操作SOP。3、測量壓差、溫濕度、風速、風量、高效過濾器檢漏用儀器、潔淨度測定儀器、微生物採樣等關鍵儀器儀錶是否有合格證明、校驗證書、使用期、範圍，其校驗結果和證書編號是否符合要求

(能够列表寫明用途、精度、校驗週期及合格證編號）。安裝確認關鍵內容（一）第28页28安裝確認關鍵內容（二）設備安裝檢查1、淨化空調器、除濕機安裝檢查（電路、管道、冷卻盤管等）2、風管安裝檢查（材質、漏風）3、風管、淨化空調設備清洗檢查4、高效空氣過濾器安裝5、高效空氣過濾器檢漏

以上確認參摄影關行業驗收標準進行。第29页29圖紙現場核對由經過培訓人員按照同意圖紙現場檢查:1、固定管路上是否已明確地標明介質流向和名稱2、設備是否貼有唯一編號3、關鍵儀錶是否貼有校驗標籤4、與公用系統連接是否符合圖紙要求、主要部件是否按照圖紙進行安裝

全部由供應商提供圖紙必需精確地根據版本號控制和核實，全部圖紙必需反应設備裝配情況。安裝確認關鍵內容（三）第30页30假如委託HVAC供應商或者第三方進行驗認，則需要確保供應商/第三方驗證得到中成藥製造商相關人員審核和同意，確保其能夠符合中成藥製造商標準並且滿足以下要求：1、中成藥製造商相關技術人員和質量管理人員審批全部測試方案；2、確保從事測試供應商/第三方人員含有相應資格／接收過培訓；3、在測試結束後對全部結果進行歸檔。4、在確認完成後，應由中成藥製造商質量管理人員同意安装確認報告。安裝確認關鍵內容（四）第31页31運行確認目标是要證明空調淨化系統和控制裝置運行能達到設計和生產工藝要求。運行確認前提：1、發生在安裝確認過程中影響空氣質量偏差及採取補救办法已經完成；2、運行確認方案（包含記錄/表格）在執行前已經中成藥製造商同意；3、運行確認過程中使用設備或儀錶必須經過校准，並在有效期內。運行確認第32页32淨化空調設備運行調試潔淨房間溫度、相對濕度測試潔淨房間靜壓差測試潔淨室內噪聲、照度測試高效過濾器檢漏房間風量和換氣次數及空氣平衡測試潔淨度預測試微生物預測試運行確認關鍵內容（一）第33页33運行確認關鍵內容（二）假如委託HVAC供應商/第三方進行運行確認，則應：1、由中成藥製造商相關技術人員和質量管理人員審批全部測試方案，確保全部方案符合中成藥製造商要求；2、確保從事測試供應商/第三方人員含有相應資格／接收過培訓；3、若沒有測試完成證據（比如：列印結果或報告），則應有覆核人證實全部測試均依照運行確認方案完成並在相應測試位置簽名；4、在測試結束後獲得全部結果應在項目文件中歸檔。5、在全部運行確認完成後，應由中成藥製造商質量管理人員同意運行確認報告。第34页34性能確認性能確認目标是證明在正常情況下空調系統運行持續達到規定潔淨度要求並提供文件支持。性能確認要點：全部檢驗測試儀器校準確認系統標準操作規程(SOP)確認--GB50457-

《醫藥工業潔淨廠房設計規範》D級潔淨區性能確認項目系統送風、新風、排風量靜壓差浮游菌、沉降菌室內送風、新風、排風量空氣潔淨度室內溫度、相對濕度室內噪聲室內照度和均勻度第35页35普通情況下，應首先測試風量（換氣次數）然後測試靜壓差和潔淨度。測定室內溫濕度前後，最好同時記錄室外溫濕度。在上面項目完成後，對室內表面進行擦拭消毒（不得進行空氣消毒），測微生物。室內噪聲和照度最好在晚上測，減少環境噪聲和自然光影響。假如需要測自淨時間，必須在最後進行，因為測定時有開門或放煙過程。性能確認注意點（測試順序）第36页36性能確認注意點（温濕度）溫濕度測試：標準：符合URS中對工藝提出具體需求應關注動態，注意房間內工藝設備產熱、產濕情況，同時，注意測試點數要足夠，特別是關鍵控制要求較高區域，否則結果缺乏代表性。測試位置：距離牆面超過0.5m，離地面高度0.8m統一層面/不一样高度幾個層面代表性地點①室內送風口②室中心③室內回風口處④室內感測器處(與顯示儀錶比較)第37页37懸浮粒子測試：應說明測試狀態空態：潔淨室已經建成，全部動力接通並運行，但無生產設備、材料及人員在場狀態。靜態：生產設施已經安裝，淨化空調系統正常運行，但無操作人員在場狀態。動態：生產設施按預定工藝模式運行並有規定數量操作人員進行現場操作狀態。性能確認注意點（懸浮粒子）第38页38採樣點數量計算方式1：按照ISO

14644-1附錄B

計算採樣點公式

NL=√A

NL=最少採樣點數A=潔淨室面積，單位為平方米（m2）當只有一個採樣點時，則在該點最少進行三次採樣。需要計算95%置信上限（UCL）：公式：UCL=

M

+t

×

SE當採樣點多於1個，少於10個時，需要計算95%置信上限（UCL）；在採樣點只有1個，或多於9個時，不用計算95%置信上限。UCL：平均值均值95%置信上限（粒/m3）M：平均值均值，即潔淨室平均粒子濃度，（粒/m3）SE：平均值均值標準誤差（粒/m3）t：95%置信上限t分佈係數性能確認注意點（懸浮粒子）各個平均值採樣點數234567-9

t6.32.92.42.12.01.9第39页39採樣點數量計算方式2：按照GB/T16292-《醫藥工業潔淨室（區）懸浮粒子測試方法》採樣點數目不得少於2個，總採樣次數不得少於5次。每個點採樣次數能够多於1次，且不一样採樣點次數能够不一样。結果需要計算95%置信上限：UCL=

M

+t

×

SE面積m2最少採樣點數10010000100000＜10222≧10~＜20422≧20~＜40822性能確認注意點（懸浮粒子）採樣點數23456789＞9t6.312.922.352.132.021.941.901.86--注：當採樣點數多於9點時，不需要計算UCL第40页40測試指標浮游菌沉降菌測試方法浮游菌採樣儀沉降碟性能確認注意點（微生物）第41页41最少取樣點浮游菌/沉降菌最少取樣點數量以及取樣點佈置應參照空氣懸浮粒子取樣相關規定。取樣位置應考慮以下原因：受微生物污染後，對產品有直接影響位置實際生產中轻易滋生微生物位置不易清洗、消毒位置不得在送風口正下方布點沉降菌測試每一間潔淨室應設1個陰性對照培養皿浮游菌採樣後宜在2小時之內將樣品送入培養箱內培養。--GB50591-《潔淨室施工及驗收規範》性能確認注意點（微生物）第42页42HVAC系統驗證報告必須對全部驗證活動進行總結，方便對驗證完成和結論有清楚了解。驗證報告應由中成藥製造商質量管理人員同意，未同意前不能認為驗證工作已經完成。HVAC系統驗證報告（一）

第43页43驗證報告包含（不限於）以下內容：1.起草人、審核人和同意人（簽名及日期）2.文件編號、版本信息3.驗證項目簡要介紹和定義報告範圍（1）設計確認總結:用於描述設計確認主要結論，記錄其相對於驗證方案變化（假如有）。（2）安裝確認總結:描述安裝確認主要結論，記錄其相對於驗證方案變化（假如有）。安裝確認能够和運行確認結合在一起。HVAC系統驗證報告（二）

（並非範本，僅供參考）第44页44（3）運行確認總結:描述運行確認主要結論，運行確認能够和安裝確認結合在一起。比如:淨化空調設備安裝調試運行報告房間溫度、相對濕度測試記錄及評價房間壓力測試記錄及評價高效過濾器檢漏記錄空調調試及空氣平衡報告懸浮粒子和微生物預檢報告控制系統測試報告（報警、互鎖測試、自動調節、緊急停運等測試）提供符合/不符合接收標準清楚陳述詳細描述任何偏差及採取相關補救办法，同時確認該办法已成功完成，全部SOP已經生效HVAC系統驗證報告內容(三)

（並非範本，僅供參考）第45页454.性能確認總結描述性能確認主要結論（如空氣粒子計數、微生物、壓差、溫濕度等），記錄其相對於驗證方案變化（假如有）。5.未完成行動列出在驗證方案裡規定但沒有完成工作。這些行動必須是微小或沒有GMP相關性，同時應將這些行動添加到未完成行動列表裡並由質量管理人員同意該列表。列表應列出完成全部未完成工作計畫和這些未完成工作對当前驗證結論沒有影響理由。HVAC系統驗證報告內容(四)

（並非範本，僅供參考）第46页466.偏差/變更

列出在執行驗證方案時提出全部偏差和變更情況，並且總結這些偏差和變更是否已得到解決。7.結論

必須清楚地描述按驗證方案要求完成驗證情況。8.附件工藝平面佈局圖、儀器儀錶校正驗記錄表、房間壓差圖、溫濕度控制圖、氣流流向圖等。HVAC系統驗證報告內容(五)

（並非範本，僅供參考）第47页47關注問題(一)

D級潔淨區日常監測項目《香港中成藥生產質量管理規範指导》3.17

製造區域應配備適合於所製造產品、製造程序及外部環境空調設施（包含溫度控制，必要時包含濕度控制及空氣過濾）。這些區域在製造和非製造期間，均應定时接收環境監測，以確保其符合設計規格。

D級潔淨區日常監測項目通常為溫濕度、壓差、懸浮粒子、微生物等。第48页48D級潔淨區維護管理及監測頻率應根據生產產品種類、設備/工藝流程設計、人員活動多少以及塵埃粒子、微生物環境監控歷史數據資料合理制订。設定維護管理及監測頻次關鍵是要充分反应系統潛在風險。制訂維護管理、監測頻率及監測項目可參考依據：ISO

14644《潔淨室及相關受控環境》GB

50457-《醫藥工業潔淨廠房設計規範》GB

50591-《潔淨室施工及驗收規範》關注問題(二)

D級潔淨區維護管理及監測頻率第49页49關注問題(三)

D級潔淨區何時進行再驗證？通常系統運行一段時間後，須對高效過濾器作檢漏測試（檢漏結果及办法應有記錄），應將檢漏結果和全部環境監測結果進行趨勢分析，寫成回顧性驗證報告。假如系統在經歷以下每一事項後要重新進行再驗證：系統進行大修/廠房功效間調整/變更。嚴重背離現行性能技術條件（如變更運行級別）。系統重大故障影響該設施運行。嚴重影響設施運行特殊維修（如更換高效過濾器）。第50页50以下潔淨室（區）應設置壓差指示裝置：1.不一样空氣潔淨度等級潔淨室（區）之間。2.無菌潔淨室與非無菌潔淨室之間。3.人員淨化用室和物料淨化用室氣閘室。4.需與相鄰潔淨室保持相對負壓房間：（1）生產過程中散發粉塵潔淨室（區）。（2）生產過程中使用有機溶媒潔淨室（區）。（3）生產過程中產生大量有害物質、熱濕氣體和異味潔淨室（區）。關注問題(四)

設置壓差表位置第51页51《香港中成藥生產質量管理規範指导》附錄無菌中成藥28.更衣室應設有氣閘以分隔不一样更衣階段，從而減少微生物和微粒污染防護服裝機會。更衣室應被已過濾空氣有效地沖洗，並可設有不一样更衣室以供人員進出潔淨區域。洗手設施應只設在更衣室，而不應設在進行無菌製造程序區域。

29.氣閘內門不應在同一時間內開啟。氣閘應設有互鎖系統和視覺和/或聽覺警報系統，以预防在同一時間內能開啟多於一扇門。

關注問題(五)

淨化更衣設置第52页52關注問題(五)

淨化更衣設置更衣順序：換鞋→更外衣→洗手→更潔淨工作服→手消毒→通過氣閘室進入潔淨區。一更區（換鞋、更外衣、洗手）應有通風办法。手是交叉污染媒介，人員在接觸潔淨工作服之前洗手十分必要，所以洗手設施應設置在一更。洗淨手最好用熱風吹幹。人員更換潔淨工作服室與潔淨區域入口處之間設置氣閘室，是為了保持潔淨區域空氣潔淨度等級和正壓。氣閘室出入門應有预防同時被開啟办法。氣閘室空氣潔淨度等級應與相連潔淨室空氣潔淨度等級相同。人員淨化用室各房間空氣應由裡向外流動。第53页53

進入D級潔淨區傳統更衣設計按照“換鞋-脫外衣(洗手)-穿潔衣-洗手/手消毒”步驟，分為四個房間