第一讲-药物流绪论-PPT幻灯片

二、流行病学思维方式1、宏观的思维方式

流行病学定义中“群体”与“分布”是其宏观思维方式的体现。流行病学服务于卫生决策时的全方位思考，是宏观思维的另一方面。同样，对一个制药商或药物销售商，在制定生产什么药物、制定销售方案等均要应用到流行病学的宏观思维方式。2、对比的思维方式

有比较才有鉴别，比较是科学的精髓，也是流行病学分析的核心。流行病学研究是通过比较分析这一严密的逻辑思维推论过程来判断因果关系的。流行病学研究中通常应用到的归纳、推理方法均是建立在比较基础上的。流行病学中所强调的比较不是简单的比较，而是非常重视比较组之间的均衡性和可比性，任何不具可比性的比较所得出的结论都是站不住脚的。概率统计的思维方式由于卫生事件的发生可以是由多种因素造成的，因此往往一组观察结果可以推出几种结论，其推论则是不确定的，这意味着对卫生事件的发生从必然性的认识进入到或然性的认识。对疾病发生的认识是要了解包括确定性，或然性，模糊性在内的全部客观规律、从病因推论的确定性到不确定性，形成了解决或然性关系和模糊性关系的概率统计思维方式。概率计算是以频率解释为基础，是表示未来个别事件的一种预见或者假定等等。四、药物流行病学的产生背景

1药物作用的两重性有益作用（治疗效果）（beneficial)不良作用(adverse)这两种作用在不同的使用目的中是可以转化的。不存在无不良作用的药物，“没有不良作用的药物”是不会存在对人群有价值的治疗与预防作用的。认识药物作用的两重性是正确评价药物和合理用药的理论基础。2、药源性危害

ADR以及不合理用药所致的药物毒性反应，轻则引起不适，重则可以致命，统称为药源性危害（drugmisadventure)或药害。

两千多年前我国医药文献中就有药毒同源的记载。真正注意到药品的安全性只是近几十年的事。医学史中也记载着多次由药物造成致病、致残、致死的事件，给人们留下了沉痛教训WHO（1970）指出：全球死亡的患者中有三分之一不是死于疾病本身，而是死于不合理用药。由于以前没有健全的药物不良反应监察报告网络，有些常用药（汞、银等制剂）的严重毒性在人群中使用一两代人、历时数十年才被发现。说明加强药物流行病学研究，落实药物不良反应监察工作的必要性和紧迫性。

1.震惊世界的“反应停事件”

60年代初期，德国，加拿大，日本，欧洲，澳洲南美洲等17国的妊娠妇女用沙立度胺（Thalidomide）即反应停治疗妊娠呕吐造成畸形婴儿，全部长骨缺损，如无臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德6000例，日1000例2.30年代美国磺胺酏（yi)剂引起肾功能衰竭致107人死亡。1937年美国田纳西M－assengill公司用二甘醇（Diethyleneglycol）代替乙醇和糖制备磺胺酏剂，服药后致107例死亡，尸检表明肾脏严重损害，死于尿毒症，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害所致。3.60年代末，日本的氯碘羟喹（Clioquinol）致11000多人亚急性脊髓视神经病（SMON）。早在1933年，日本利用氯碘羟喹治疗阿米巴药上市，后又发现本品可治疗与预防旅行者腹泻。60年代末70年代初出现许多亚急性脊髓视神经病，严重者失明。1967年日政府成立专门委员会（药理学，神经药理学，神经病学，流行病学，统计学等专家64人）进行流行病等调查，弄清氯碘羟喹与SMON因果关系。前后11000人受害、死亡数百人，最后制药企业赔偿1195亿日元。4.50年代初孕激素（黄体酮、安宫黄体酮）与女婴外生殖器男性化药害。1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴、女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人。直到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为女性。经流行病学调查发现，600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素保胎有关。70年代～80年代温州市用四咪唑（Tetramizole）引发迟发性脑病

此病在温州市流行20多年，原因不明“脑炎”数百例，全国其他11个省市也报告了四咪唑和左旋米唑引起“脑炎”300多例，经调查引起迟发性脑炎发病率（4.58/百万）虽不算高，但可致残致死，1982年国家卫生部宣布淘汰四咪唑后“脑炎”发病率急剧下降个世纪90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人药物致耳聋占60％，约100万人并每年以2－4万递增。

原因主要是抗生素致聋，氨基甙素（包括庆大霉素，卡那霉素等）占80％。新霉素滴耳，冲洗伤口也可致耳聋，红霉素，万古霉素，多粘菌素B，阿斯匹林等均可发生耳毒性。

药物不良反应的发生以及被发现和采取措施之间有一滞后期，滞后现象的原因：1）管理上的松弛，导致应能较早发现与处理的问题得不到及时的处理。2）药害的出现有较长的潜伏期，如保胎药乙烯雌酚，使宫内受到药物作用的女性胎儿在出生后13~22年才发生阴道癌。目前，我国约有残疾人5000~8000万，其中三分之一为听力残疾，其致聋原因60%~80%与使用过某些抗生素有关。这是齐齐哈尔第二制药厂的外景（2008年5月13日摄）。5月13日晚，因生产假药“亮菌甲素注射液”而造成广东省部分用药患者出现严重不良反应的齐齐哈尔第二制药有限公司被当地公安部门查封停产。这家公司生产的假药“亮菌甲素注射液”以及其他所有药品已经在全国范围内被停止销售。

2006年4月19日，广州中山大学附属第三医院按广东省医疗机构药品集中招标中心的规定，开始采用在药品采购中唯一中标的“齐二药”亮菌甲素注射液。65名陆续使用该药品的患者，部分出现了肾衰竭等严重症状，13名患者死亡，2人病情加重（今年（2008）1月一人死亡）。同年5月，“齐二药”亮菌甲素注射液被认定为假药，全国紧急查封。“亮菌甲素注射液”主要用于治疗急性胆囊炎和慢性胆囊炎发作，以往使用过程中很少发现有不良反应。备受关注的“齐二药”假药案刑事部分，2008年4月在广州中院一审宣判。齐二药总经理、副总经理等5人分别因重大责任事故罪被判七年至四年不等的有期徒刑。几名被告庭上频出惊人之语，令法庭数度哗然。采购员说自己根本看不懂化验资料，验药的化验室主任陈XX学历是初一。

在生产中，经他批准买回来的药品辅料，经过了“看不懂质量报告”的采购员、“初中文化”的化验室主任和赶着生产把“不合格（原料）也当合格”的老总，最终生产出表面上安全合格的药品，并堂而皇之地通过合法的流通渠道，注入亟待得到救治的患者体内，最终在广州成为杀人的毒药，导致13人死亡。

牛人牛语“这就好比买猪肉，你去买两斤猪肉，怀疑里面有猪肉精，难道你会去养猪场实地考察吗？”——副总经理郭兴平这样比喻采购药品原料■如此药厂采购员钮XX：根本看不懂化验资料化验室主任陈XX：初中学历，没受过什么培训副总经理朱XX：公司惯例是产品检验不合格也要按合格开

广州市中院认为，中山三院、医保公司和金蘅源公司作为销售者，应对受害者承担连带赔偿责任。生产者齐二药公司和销售者中山三院、医保公司及金蘅源公司共需赔偿原告350余万元。中山大学、中山三院相关负责人和中山三院代理人蔡彦敏律师表达了不同看法。中山大学、中山三院相关负责人认为，在使用齐二药假药前，院方长期使用云南某药厂的同类药品并无质量问题，但行政部门规定：医院必须从2006年4月1日起改用齐二药生产的亮菌甲素，医院如果不使用将受到处罚。因此，医院不具备使用药品的自主选择权，与销售行为存在很大差别，是假药的使用者、受害者而不是销售者。虽然新闻报道都将“亮菌甲素注射液”称为“假药”，但严格来说它不是，而只是“劣药”。因为齐二药旗下的120多种注射液都已经通过了国家检验，都赫然标着“国药准字”的大印。站在老百姓的角度，这就是国家权威部门对药品安全和质量提供的一种“政府担保”，老百姓买药吃药只能认这个。现在的问题似乎是，公民的肚子成了假药安检器。什么药出了毛病，首先都是患者的身体起了反应，每一次重大的公共卫生事件，公民都成了信号灯。这说明，国民健康待遇也还存在较大的问题，具有较高安全水平的卫生体系还没有形成。3、用药人群的多样性、复杂性对药物效应的影响

药物上市前的临床实验往往只是局限在某些人群，且实验条件严格，而上市后在广大人群中广泛使用，用药人群的特征和用药条件发生了很大的变化，（例如性别、年龄、不同的职业环境、多种疾病与多种药物的干扰、不同的嗜好与饮食习惯、不同的地理环境等），因此有些在临床实验中观察不到的不良反应时有发生，因此应该加强药物上市后的不良反应的监察。（1）种族与遗传因素种族差异对药效有明显的影响。如：乙酰化是药物在体内代谢的重要方式之一，而乙酰化的速率有明显的种族差异，如爱斯基摩人及日本人多为快乙酰化型，地中海犹太人多为慢乙酰化型，因此一些需要乙酰化代谢的药物如长期使用或用药不当对慢乙酰化型的人容易造成体内积蓄而出现毒性反应（如异烟肼，对慢乙酰化型的人容易造成肝损害）。由于遗传因素造成的药物代谢和药效以及药害的人群差异及个体差异，在临床上是十分常见的。（如，G-6-PT缺乏者，使用奎宁类药物容易造成溶血）。（2）合并用药与药物相互作用合并用药时由于药物之间的理化与药理性质存在着相互作用，可产生疗效和毒性上的协同、相加或者拮抗。药物相互作用往往是潜在的，即在一定的条件下才发生，因此从药效学方面判断有时十分不容易，这给药物流行病学研究与临床观察带来困难。观察结果表明并用品种数与药物相互作用或ADR发生率呈正相关。因此应严格遵守药物配伍禁忌原则和慎用原则。尽可能合理用药，避免不良反应的发生。（3）病理因素病理因素会改变药物的正常体内过程与作用，可导致药效与毒性的改变。例如：乙肝病毒感染常引起肝功能减退，使药物的代谢减少和药物的效应增强，导致药源性肝损害。（4）生理、心理差异及社会因素在正常人群中，生理和心理状况的差异，生活和工作条件的悬殊、以及经济和文化背景的不同，都会对药物作用产生明显影响。正常人或者病人，不管是否用药，都会有某些不适，如失眠、不安、等，有些人在用药情况下由于心理作用可能会感到更加明显。五、药物流行病学的任务与作用

药物流行病学的任务涉及了解与分析人群中与用药有关的各种表现：主要包括：1药物流行病学的方法学研究2在众多药品中为人群挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药3使药品上市后监测方法规范化与实用化，尤其是计算机的应用与用药人群数据库的建立4研制实用的药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑推理流程图

5研究处方者的决策因素，改善其处方行，提高处方质量6通过广大用药人群，对常见病、多发病的用药进行重点研究，推动合理用药7以社会人群为基础对抗菌药的合理应用与控制病原体耐药性的研究与成果进行系统、深入、有效的推动与实践。六、药物流行病学与其它学科的关系

1与流行病学的关系药物流行病学是将流行病学的研究方法与临床药理学、药物治疗学等相结合而产生的，主要研究药物在人群中的利用情况与效应的分布。药物作为引起及干预人体病理生理过程的因子，用药者作为宿主，药物的正常或异常使用、药品激增、人口激增、商业竞争等作为主要的环境因子，三者相互作用。这种复杂的关系只能用流行病学的方法才能分析与阐述。

2与临床药理学的关系

临床药理学是研究人体尤其是患者为对象，研究药物与人体的相互作用，以指导药物研究、开发、使用与评价。药物不良反应监察是临床药理学主要职能之一。而药物流行病学是从宏观的角度去研究广大用药人群中的不良反应，以获得正确的评价，并指导人群合理用药，为药品生产提供依据。药物流行病学发现的问题（如药源性疾病），又可以通过临床药理学分析其发病机制，寻找防治的方法，在较小的临床样本中进行深入研究。

3与医药信息学的关系

医药信息学是研究以计算机及网络系统为基础的信息处理技术在医药领域开发应用的学科。药物流行病学是要借助医药信息学开发大规模的药物流行