高血压个体化药物疗效的预测模型分析(最终版)

高血压个体化药物疗效的预测模型分析李璞，安宁(兰州大学，兰州730000，中国)摘要：高血压是全球重大可控性慢性疾病，已成为脑卒中、冠心病和心肾功能衰竭等的主要原因。目前，我国高血压患病率大于20%，患者超过2亿，且发病率呈逐年上升趋势，因此，高血压的防治是我国人口与健康领域面临的重大问题［1］。高血压药物疗效正从群体化研究走向个体化研究，因此一个有效的预测模型为人们药物治疗高血压提供了科学的依据，也为建立一个健全合理的高血压预测方案提供了研究方向。对高血压的早防早治、个体化药物治疗的疗效具有十分重要的科学意义。关键词：高血压；预测模型；个体化引言：高血压是一种全球性的流行病！全球每年有700万人死于高血压，15亿人受到高血压的影响。高血压是导致心脏疾病、中风、肾脏疾病和糖尿病最大的独立死亡危险因素［2］。根据相关调查数据［3］,我国18岁以上成人高血压患病率为18.8%，估计目前我国约有2亿高血压患者，每10个成年人中就有2人患有高血压，约占全球高血压总人数的1/5。在我国高血压人群中，绝大多数是轻、中度高血压(占90%),轻度高血压占60%以上。然而，我国人群正常血压(<120/80mmHg)所占比例不到1/2。估计我国每年新增高血压患者1000万人，对处于正常高值血压范围内的高血压易患人群，应特别注意改善不良生活方式，预防高血压发生。我国高血压患者总体的知晓率、治疗率和控制率明显较低，分别低于50%、40%和10%［4］。因此加强高血压疾病的防止工作，通过有效的药物治疗来控制高血压显得至关重要，要定期测量血压、规范管理、合理用药，利用科学的预测模型来分析个体对于降压药物的物理疗效反应是改善我国人群高血压知晓率、治疗率和控制率的根本，同时对于高血压疾病提前预测防治有重要的意义。药物治疗高血压采用的治疗策略：目前除了通过学习解除压力、饮食控制、规律性运动如慢跑、骑脚踏车、游泳等，停止抽烟、喝酒等日常的生活方式干预之外，药物治疗在高血压治疗中也占据重要的地位。目前高血压病的治疗策略仍然是临床医师基于群体研究结果，根据高血压指南、结合医生的一些临床经验为患者开具处方。对于首诊明确为高血压的患者个体，治疗初期药物的选择有一定的试探性。患者必需在医生的指导下，谨慎的选择药物，并调整其剂量，切忌对已购药自行服用，高血压必需长期持续的治疗，医生要定期至门诊追踪，及时记录血压的变化，患者应保持高血压的治疗是永久性的基本态度。不同的抗高血压治疗、ACEI、B-受体阻滞剂、钙拮抗剂或利尿剂，当血压控制在正常范围内，对肾脏的保护程度是相同的。一项研究资料表明［5］，伴有高血压的糖尿病性肾病患者.药物治疗2年，通过家庭自测血压监测，2年内血压水平绝对控制在正常范围，血压的平均水平是135/81nmaHg，结果发现B-受体阻滞剂、ACEI和钙拮抗剂对于肾小球滤过率(GFR)的改善相互间没有显著性差异。如果不进行降压治疗，那么这些患者GFR每年以10〜15mL/min的速率下降。Syst-Eur试验亚组分析了钙拮抗剂治疗收缩期高血压预防老年性痴呆的报告，发现用钙拮抗剂治疗2年以上，特发性痴呆的发生率下降50%［6］。临床实践中，降压药物的选择与调整原则主要取决于患者个体服药后的降压疗效、禁忌症、不良反应、以及价格。在临床应用历程中，最近更新的2009年版ESH《欧洲高血压指南》指出，噻嗪类利尿剂、ACEI、CCB、ARB、B受阻滞剂均可用于患者的初始及维持治疗。然而每个患者对于同类的药物治疗，即使药物品种和服药剂量相同，服药的方法相同，其血压反应是各不相同的，服药后尚需根据短期内血压反应，以及临床实践中心血管事件等情况，进行个体化的剂量、甚至是药物种类的调整，反复的临床实践，直至获得满意的疗效［7］。面对每一位患者，在反复调整药物过程中，势必会增加患者就医次数，并可能因为没有及时有效地治疗，而出现并发症或病情加重。在这样反复调整再观察的临床治疗过程中，往往给患者个体带来了药物不良反应、治疗目标无法尽快实现等严重后果，影响了患者的生活质量、浪费了医疗资源。因而为了提咼降压药物治疗的效果，针对每一个咼血压患者可能合并有不同的疾病，冠心病、糖尿病、咼血脂症、外周动脉粥样硬化等，要根据患者个体特点选择最适宜的治疗药物。高血压的个体化药物治疗是相关领域研究的一个重要目标。为了解决多种药物如何选择，学者们提出：同样药物治疗前提下，是否存在药物疗效的协同影响因素，使得不同个体的药物反应有相同的作用，如何能够确定这些因素，是临床治疗中尚未解决

的难题。通过已有的大规模临床试验数据进行分析，探索降压药物引起血压下降与协同影响因素之间的综合关系，建立相应的预测模型科学地、定量地预测高血压个体用药的降压疗效，将实现最优的、个体化的药物治疗方案提供最有利的直接依据。在对患者用药前，对其进行评估，可以制订出最恰当的药物方案，这样可以缩短个体血压达标的周期，同时兼顾减少心血管疾病发病死亡率，以实现高血压的治疗目标。这种针对个体的药物治疗方式可以有效预测高血压个体用药的降压疗效，大大减低了药物治疗过程中由于个体差异造成的疗效不满意，提前预知患者患病概率，提前做出防治，最大限度地保护了高血压患者的健康。预测降压药物疗效的统计学模型研究：目前国内外高血压药物治疗领域还没有建成有效的统计学模型来对某项药物的疗效进行预测报道。如果要建立有效的统计学模型，首先必需要基于较大规模信息数据基础之上，利用统计软件如SPSS,SAS,R等，通过探索自变量与因变量之间的逻辑相关关系，从影响某一因变量的诸多自变量中，判断哪些自变量的影响显著，那些不显著，用数学计算等式的方法，科学而量化地表示药物治疗与临床疗效之间的关系。继而用以预测已知因变量的个体，如果接受该种药物疗效后，将能够获得的疗效，为临床医生提供直观的治疗方案的选择依据［8］。为了更好的得知某项药物对于个体的药物疗效，未来个体化高血压治疗的疗效预测模型如下［9］：每一个高血压患者可能合并有不同的疾病，每个患者对于药物的疗效、不良反应、依从性、经济能力也不尽相同。因而针对高血压个体化药物疗效统计学模型的建立需要解决的技术问题较为突出。为了使统计学模型的研究有强有力的依据，要将较大规模、前瞻性的随机临床对照研究数据纳入模型的建立，无疑这将提高模型的科学性和精准度，更加有益于知道临床用药的方案的确立。利用统计软件通过多因素回归分析（主要是Logistic回归分析）、可靠性分析、预测分析、复杂抽样等方法，应用分类树模型，建立统计学模型［11］，分析药物治疗及患者的临床特征对其收缩压反应的相关因素，采用pv0.05为有意义变量，将其保留在模型中，而分析患者临床特征叠加作用于药物治疗（将二者的关系作为自变量）时，对于收缩压反应的相关关系,采用的pvO.10判为有意义变量，将其保留在模型中，对于p值界定的放宽，可以尽量保证在分析过程中不丢失有可能有意义的药物疗效协

同因素［12］。从统计学角度来说，增加样本容量，能够提高检验效能的目的，因此选择有效合理的数据来构建模型分析药物的临床疗效显得异常重要。预测高血压发病率的BP人工神经网络研究：使用人工神经网络(artificialneuralnetwork,ANN)方法建立高血压病发病率的预测模型，为发病率预测提供了一种新方法。而BP人工神经网络应用于疾病的分类和诊断的方法在国内外已有先例［13］。BP神经网络是误差反向传播神经网络的简称，它的模型如下：BP人工神经网络是通过对原始数据的预处理，以因子与因子之间的交互作用作为神经网络的输入数据加载到网络的输入端，再把网络的实际响应输出与期望输出相比得到其误差，按照反向传播的误差修正律，不断地修改各神经元之间的连接权值及相应的阈值直至误差信号小于某一规定值，网络的输出端产生相应的输出［14］。其计算流程如下：各项研究表明，BP人工神经网络模型的判别能力、群体水平的预测能力方面也优于传统的COX比例风险回归模型［15］。BP人工神经网络突破了传统的线性处理模式，避开了复杂的参数估计过程去解决一系列变量关系不能精确地用函数表达的分类与回归问题，ROC曲线可以直观地观察灵敏性和特异性之间的关系，曲线下面积越大其诊断实验的准确度越大［16］。借助于ROC曲线下面积比较,证实了BP人工神经网络预测模型较Logistic回归预测模型有更好的预测判别效能。因此利用BP人工神经网络模型进行疾病预测，能获得更好的预测效果,并且对资料的类型、分布不做任何要求，是一种较好的疾病预测方法。

疗效预测模型对于高血压治疗的展望:随着高血压疾病对人们健康的威胁以及人们对于医理知识的认识，合理有效的预测模型来给人们服用药物提供科学依据显得越来越重要。人们已经开展了一些较大规模的药物干预为主的临床对照研究，给高血压个体化用药提供理论依据。医生在护理过程中可以收集大量的必需信息，建立有效的统计学模型正是基于较大规模信息数据基础之上的一种研究方法，利用统计学软件，通过建立对照组，用数学计算等式方法，科学地分析某种药物对于某个体用药后的疗效，这样可以直观而科学的选取合理的药物治疗方案。由于高血压的发病和维持、以及治疗高血压药物的疗效机制是复杂的，需要多学科合作，观察降压疗效是否改善不同类型患者的症状，建立有效的预测模型，预测每一个体对于治疗药物的疗效，根据多因素的影响效果，依据不同方向逐步回归分析的结果不同，检验、调整、优化、验证模型的有效性，最终将实现个体降压疗效以及心血管事件风险的预测。新的预测体系将预先存储在临床医生的计算机内存数据库中[17],或者通过电子计算机连接到互联网相应的网站上，在为患者诊断过程中，实时地进行数据处理和预测。将获得的实验数据实时地反馈进行不断更新，增加了新的临床检测指标，在患者开始口服第一粒药物之前，就可以预测到这例患者药物的疗效，最大限度的降低了患者试用降压药物带来的风险，减少了不良反应的发生，降低靶器官损害发生率，为患者合理用药提供依据。通过人工神经网络预测模型对各项危险因素影响心血管疾病提供了科学的预测，对于高血压的预防和控制，寻求了较好的治疗方案，对提高高血压患者的血压控制率可以做到早预防早治疗，合理地、适量地服用药物来控制血压值在一个正常值范围，从而完善了高血压患者个体的预警机制，给患者带来健康。可见未来建立一个科学有效的预测模型对于人类高血压疾病预防和治疗方面有着积极的推动作用。参考文献：.祝之明,高血压前期的研究热点与防治策略.解放军第三军医大学大坪医院.2012年3月27日..2012高血压日主题宣传提纲，中华人民共和国卫生部.2012年10月10日..2012年中国高血压防治指南要点.2012年4月15日..王文.对2010年修订版中国高血压防治指南要点的解读.阜外心血管医院.2011年7月8日.胡大一，王宏宇•高血压病流行的全球趋势及对策J]•中国使用内科杂志,2002年4月第22卷第4期..Syst-Eur试验分析显示舒张压低于70mmHg时非心血管死亡率升高，世界核心医学期刊文摘•心脏病学分册.2005年09期.ChobanianAV，BakrisGL，BlackHR，CushmanWC，GreenLA，IzzoJL，Jr.，etal.TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention，Detection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodPressure:theJNC7report，Jama2003;289(19);2560-72.吴英,李一石•论数学模型研究方法在高血压个体化药物治疗中的应用.中国心脏大会(CHC)2011暨北京国际心血管病论坛文集.2011年..吴瑛，高血压患者对于降压药物收缩压反应的数学模型研究.北京协和医学院，2010年8月..吴英.从数学模型到高血压个体化药物治疗(综述).2010年.傅传喜.Logistic回归分析高血压预测•北京大学学报.2002年.JianHu，HaoYu，EnLuo，etal.AreChineseDentistsReadyfortheComputerizationofDentistry?APopulationInverstigationofChian'sMetropolises.JAMIA200916:409-412..徐晶，于玲范，孙柏青.人工神经网络在急性心肌梗死诊断中的应用，心血管康复医学杂志，2003，(6):493-495..马玉霞，谢月玉，王式功等.人工神经网络方法在气象因素预测高血压发病中的应用.环境与健康杂志.2007年3月第24卷第3期..陈金宏，吴海云,何耀等•基于BP神经网络的老年男性保健人群缺血性心脑血管病预测模型研究•第三军医大学学报.2011年4月30日第33卷第8期..王重建，李玉倩，于二曼等.人工神经网络在个体患原发性高血压预测中的应用.中国卫生统计.2010年12月第27卷第6期.[17].JesminNahar，TasadduqImam，KevinS.Tickle，etal.Computationalintelligenceforheartdiseasediagnosis:AmedicalknowledgedrivenapproachJ],ExpertSystemswithApplications40(2013)96-104.

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