钒的降血糖活性及其机理

钒的降血糖活性及其机理

姚统在细胞的代谢过程中发挥着重要作用。上世纪80年代,人们就发现了钒的类胰岛素作用利抗糖尿病作用,并对VOS04等无机物的降血糖活性作了系统的研究。结果表明这种化合物能降低血糖的水下,而且对Ⅱ型糖尿病模型也显效。VOS04在美国已进入I期临床试验。初步人体试验表明,口服100mg·d-1VOS04使Ⅰ型糖尿病患者的血糖降低,日需胰岛素的量明显减少,对Ⅱ型糖尿病患者能改善血糖的耐受量。土要的毒性为消化道付反应,究其原因,主要是无机化合物的脂溶性小,生物利用度低,活性不高,所需剂量大。于是,钒的有机配合物自然地受到关注,近年已经形成研究热点。本文就钒的有机配合物的合成及其抗糖尿病作用的研究方面作一简要综述。1钒的合成机理在标准生理条件下(PH=3-7,有氧环境、水溶液、室温),钒只有+3,+4和+5三种氧化态在动力学和热力学上有可能存在。因而,人们对钒的配合物的合成设计的兴趣集中在这几种氧化态,尤其是V(IV)和V(V)。对于有机配体的设计与选择,则除了按照常规的思路,选用已有的抗糖尿病药物作为配体外,主要选择或没计合成的配体包括:(1)生物小分子氨基酸及其衍生物:(2)低毒的有机羧酸类(3)含杂原子三角架型有机化合物。1.1-半胱氨酸甲酯氧钒配合物Sakuraietal在室温下,将半胱氨酸甲酯和硫酸氧钒(物质的量比5:1)于硼酸液中混合搅拌合成了二-半胱氨酸甲酯氧钒配合物(1):Cameta.将N-辛基半胱氨酸酰胺和硫酸氧钒(物质的量比2:1)反应合成二-N-辛基半胱氨酸酰胺氧钒配合物(2):王艳林等将色氨酸和硫酸氧钒在碱性溶液中反应合成了二—色氨酸氧钒配合物(3):这类配体均含有配位性质较强的氨基,生成的配合物都较稳定。1.2双2-呋喃甲酸氧钒的合成YuenV.G.etal在含氢氧化钠的热水溶液中加入硫酸氧钒和2—吡啶羧酸反应合双-(2-吡啶羧酸)氧配合物(4):周兴旺等,将五氧化二钒的碱性溶液(含氢氧化钾)跟草酸在冰浴下搅拌反应生成了有很强生物活性过氧钒配合物K3[VO(O2)2(OOC-COO)]2H2O(5):谢明进等合成了双(2-呋喃甲酸)氧钒(6),其合成步骤如下:先将2-呋喃甲酸与碳酸钡在水中反应生成2-呋喃甲酸钡:再把制得的纯2-呋喃甲酸钡跟硫酸氧钒按等摩尔比混合反应制得产物。谢明进等将五氧化二钒跟等摩尔质量的乙酰丙酮在烧瓶中慢慢回流24h制得乙酰丙氧钒配合物(7):有机羧酸类配体与氧钒(V=O)核配位生成V(1V)利V(V)的配合物均有报道。1.3氧化二钒v的合成这些三角架型有机化合物都含有不同数目的N原子和0原子,它们都可作配位基,从而这类化合物多为四齿配体,使得生成的氧钒配合物中含有五元环或六元环,故这类三角架型有机物作配体的氧钒配合物都比较稳定。KanKanamorietal在1M的氢氧化钾溶液中加入五氧化二钒再加入N—羧甲基组氨酸反应得-水合(N-羧甲基组氨羧基)过氧基氧钒化钾(8):SwukM.etal合成了二水合(N-氨基甲酰乙基)亚氨基双乙羧基过氧基氧钒(V)化钾(9):在水浴中将KVO3(0.28g:2mmo1)加入3ml30%的H2O2和6ml水的混合溶液中,并不断搅拌使其溶解。再向所得的溶液中加入固态(N-氨基甲酰乙基)亚氨基双乙酸(0.41g;2mmo1),溶解后得到红色溶液(PH值为2.8),加入乙醇(96%)直到溶液中出现微微混浊,放入冰箱冷藏一到三天,有深红色微晶产物生成。该产物可通过用盐酸(2:1)或者1M的KOH溶液调节溶液的PH值范围在1.9-3.5而纯化。环(N、N1、N11-三乙酰胺甲基)壬均二胺可通过环上的三个氮原子和两条侧链上酰胺的氧原子以五齿配位的方式与V02+离子形成一扭曲的八面体(10):1.4吡咯烷-n二硫代羧酸铵和硫酸氧钒的合成双(吡咯啶—N—荒酸)氧钒配合物(11)的合成:可将吡咯烷-N二硫代羧酸铵和硫酸氧钒(物质的量2:1)在乙醇中反应而得。双(麦芽酚)氧钒配合物(12)的合成:以硫酸氧钒与麦芽酚在水溶液中反应而得。2钒与大鼠抗糖尿药物在上述各类钒的有机配合物中,都有在糖尿病动物模型实验中取得效果满意的配合物:在以氨基酸类作为配体的钒的配合物中,二-N-辛基半胱氨酸酰胺氧钒配合物(2)与金属螯合剂4,5-二羟基苯基-1,3-二磺酸联合用药,可明显减少钒在体内的积蓄,前景令人鼓舞,是很有发展前途的抗糖尿病药物:以有机羧酸类作为配体制得的钒配合物中,双(2-吡啶羧酸)氧钒(4)利双(2-呋喃甲酸)氧钒(6)对糖尿病鼠都有显著治疗作用,作为人体抗糖尿药物具有很好的开发前景,它们已都有专利保护:对以三角架型有机化合物作配体的有机钒配合物,在它们的生物活性试验中表明:配位基键合牢固、结构稳定的有机钒配合物,其类胰岛素活性不一定好;在一系列含V—0、V—N、V—S配位键的四价钒配合物中,以含V—S配位模型的双(吡啶—N—荒酸)氧钒(11)对抑制人鼠脂肪组织释放脂肪酸最为有效。通过对链佐星(STZ)造成的糖尿病大鼠给予钒化合物治疗来评估钒的药理活性状态,得到如下重要结论:(1)钒的有机基(Vanadyl)能增加葡萄糖吸收;(2)Vanadyl基在抑制游离脂肪酸(FFA)的释放时与血糖浓度无关;(3)游离脂肪酸(FFA)抑制葡萄糖代谢受葡萄糖转运抑制剂(CYtB)控制:(4)受Vanadyl基抑制释放的游离脂肪酸(FFA)可被葡萄糖转运抑制剂(CYtB)恢复:(5)Vanadyl基脂溶性好:(6)无机钒酸盐必须被葡萄糖转变为Vanadyl基才可能进入脂肪细胞。因此,有机钒配合物的Vanadyl基母核是钒的类胰岛素作用药理活性形式,这一结论通过对相关酶作用的x射线研究得到证实。3钒降糖机理及作用机制自从1980年首次报道了钒化合物对于化学诱导的糖尿病大鼠的降血糖效应以来,关于钒化合物在体内的作用机制就一直是研究者争论的主题。各国学者的研究有矛盾的部分,也有相互补充的部分。综合目前已知结果,钒化合物的降糖机理可能涉及三个方面:第一,结合在胰岛素上或者结合在受体上增强胰岛素与受体的结合:第二,促进胰岛素引发的细胞信号转导过程;第三,促进葡萄糖代谢等等。钒有许多潜在的作用靶点,为了证明钒的可能作用机制,各国学者对血清胰岛素水平,胰岛素受体功能和一些胰岛素作用的受体后效应进行了深入的研究。大量实验表明高血糖动物口服钒后,血糖明显降低但血浆胰岛素水平未变,这表明钒的降血糖作用并不是通过刺激胰岛素的分泌而发挥作用的。近年有学者认为,钒对胰岛B细胞具有保护作用,钒的降血糖作用并不是完全独立的,而是依赖于内源性胰岛素的存在。钒化合物可提高组织对低水平胰岛素的敏感性。4配合物的方面本文通过对有抗糖尿病作用的钒的有机配合物的合成没计进行分类总结,在合成这一类配合物中选择配体时主要从以下几个方面进行考虑:(1)增加配合物的水溶性和脂溶性(如,小分子氨基酸及其衍生物);(2)配体毒性低(如,低毒性的有机羧):(3)使配合物的化学性质比较稳定,便于体内的运转(如,三