抗HER2治疗药物分类及作用机制PPT

抗HER2治疗药物分类及作用机制目录

1HER家族简介

3生物类似药

4

2单克隆抗体5ADC(抗体药物偶联物)TKIHER家族简介01HER家族成员对乳腺癌细胞生长起到重要调控作用4兄弟作用：HER家族属于表皮生长因子家族的成员，是乳腺癌细胞生长发育有效介质4兄弟外貌特征：结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区含4个结构域(Ⅰ/Ⅲ域为配体结合域，Ⅱ/Ⅳ域为二聚化域)4兄弟各自特点：HER1、HER3、HER4有配体结合位点，HER2无配体结合位点，HER3无酪氨酸激酶结构域HER1、HER3、HER4需与配体结合才能形成二聚体，HER2无配体结合位点，一直处于开放状态跨膜区胞内区二聚化域二聚化域二聚化域二聚化域酪氨酸激酶域酪氨酸激酶域酪氨酸激酶域HER3HER2HER4HER1胞外受体结合域配体与Ⅰ/Ⅲ域结合暴露二聚化域形成二聚体激活下游通路配体二聚化域二聚化臂配体

HER2受体为HER2阳性乳腺癌细胞生长主要调控靶点乳腺癌HER2基因扩增较其他肿瘤高，HER2阳性乳腺癌细胞表面分布大量HER2受体，促进HER2优先与其他受体形成配体依赖异源二聚体或与自身形成非配体依赖同源二聚体，促进癌细胞生长二聚化域非配体依赖同源二聚体激活模式配体依赖异源二聚体激活模式与HER1、3、4结合与HER2结合HER2受体结合域Ⅱ结合域ⅣHER1在乳腺癌中表达率低，对乳腺癌生长调控作用较小HER2、HER3对HER2阳性乳腺癌生长起关键调控作用，其中HER2为主要调控靶点HER4对乳腺癌生长调控机制尚未确定HER2:HER3异源二聚体启动了最强的促有丝分裂信号传导.同源二聚体异源二聚体HER1:HER1HER2:HER2HER3:HER3HER4:HER4HER1:HER2HER1:HER3HER1:HER4HER2:HER4HER3:HER4信号传导活性+++++++++++++++++HER2:HER31.RichardSetal.AnAcadBrasCienc.2.TzaharE,etal.MolCellBiol1996;16:5276-5287.3.Metzger-FilhoO,etal.ClinCancerRes.2013Oct15;19(20):5552-6.HER家族二聚化后启动下游Ras-MAPK、PI3K-AKT、PLC-PKC等多条信号通路，促进肿瘤细胞生长1HER2:HER3二聚体启动最强的促有丝分裂信号传导2，为HER2阳性乳腺癌细胞增殖必要通路3针对HER2靶点

HER2阳性乳腺癌临床常用靶向药物类型药物靶点/机制单克隆抗体类曲妥珠单抗结合HER2胞外结合域Ⅳ帕妥珠单抗结合HER2胞外结合域Ⅱ汉曲优结合HER2胞外结合域Ⅳ伊尼妥单抗对比曲妥珠单抗Fc段修饰Margetuximab对比曲妥珠单抗Fc段修饰TKI类拉帕替尼可逆性抑制HER1、HER2吡咯替尼不可逆性抑制HER1、HER2、HER4来那替尼不可逆抑制HER1、HER2、HER4图卡替尼HER2高度选择性ADC(抗体药物偶联物)T-DM1曲妥珠单抗联合化疗药物DS-8201曲妥珠单抗联合化疗药物单克隆抗体01曲妥珠单抗帕妥珠单抗汉曲优伊尼妥单抗曲妥珠单抗结合胞外域IV，

阻断非配体依赖HER2激活模式，抑制下游通路信号传导结合HER2胞外域IV，阻断非配体依赖的HER2同源二聚体激活模式抑制HER2下游通路信号传导抑制HER2胞外域结构断裂HER2赫赛汀®HER2HER1,3,4ADCC效应是大分子单抗独有的作用机制

曲妥珠单抗结合HER2胞外域，介导ADCC效应CD16交联，NK细胞释放颗粒蛋白酶及穿孔素肿瘤细胞凋亡NK细胞表面CD16与抗体Fc段结合赫赛汀®与靶细胞表面抗原结合ADCC效应：指表达IgGFc受体的自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞和中性粒细胞等，通过与已结合在肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合，杀伤靶细胞的作用ADCC效应是大分子单抗独有的作用机制曲妥珠单抗近50%疗效来自ADCC效应ADCC效应强基因型vs.弱基因型的HER2阳性乳腺癌患者使用赫赛汀®，PFS显著延长(30.3个月vs.12.8个月，P=0.01)12.8个月30.3个月P=0.01PFS率(%)时间(月)ADCC效应强基因型ADCC效应弱基因型赫赛汀®赫赛汀®结合HER2胞外域Ⅳ，能阻断非配体依赖同源二聚体的形成，但HER2结合域Ⅱ能与其他受体形成配体依赖的异源二聚体，谁来阻断？赫赛汀®单枪匹马无法顾及全面，如何实现HER2胞外全面阻断？？HER2赫赛汀®HER2HER1,3,4二、帕妥珠单抗结合HER2胞外域Ⅱ

与曲妥珠单抗联合实现HER2胞外最强、全面阻断非配体依赖的激活模式配体依赖的激活模式帕捷特®：结合ECD的结构域II，阻断配体依赖的HER2异源二聚体激活模式HER2HER1,3,4赫赛汀®帕捷特®赫赛汀®：结合ECD的结构域IV，阻断非配体依赖的HER2同源二聚体激活模式帕捷特®联合赫赛汀®，作用机制完全互补，能抑制HER2:HER3最强信号传导实现HER2胞外全面阻断HER2帕捷特®联合赫赛汀®，ADCC效应叠加ADCC效应(%)帕捷特®联合赫赛汀®组肿瘤外周NK细胞浓度高于帕捷特®或赫赛汀®单药组帕捷特®联合赫赛汀®组ADCC效应高于帕捷特®或赫赛汀®单药组帕捷特®+赫赛汀®赫赛汀®帕捷特®帕捷特®联合赫赛汀®

具有协同作用，抑瘤效果显著增强HER2阳性KPL-4乳腺癌移植瘤模型治疗期(天)空白对照帕捷特®(30*/15mg/kg/周

ip)

+赫赛汀®(30*/15mg/kg/周

ip)帕捷特®(30*/15mg/kg/周

ip)赫赛汀®(30*/15mg/kg/周

ip)平均肿瘤体积(mm3)±SEM010030040050060020004050607080102030临床前研究显示：帕捷特®和赫赛汀®联合应用，互补作用机制使抗肿瘤效果显著增强，且在异种移植模型中导致肿瘤消退妥妥双靶vs.单靶更强抑制肿瘤生长ScheuerW,etal.CancerRes.2009;69:9330-9336.生物类似药与原研药的质量、安全性及有效性方面不存在有临床意义的差异生物类似药是指与欧盟已获批的参照药相比，在结构、生物活性、有效性、安全性和免疫原性等方面高度相似的生物制品。生物类似药：与已批准上市的生物药在质量、安全性和有效性方面相似的生物制品。“生物类似药”的定义是与参照药（原研药）高度相似的生物制品，尽管在非活性成分存在微小差异，但二者之间在产品的安全性，纯度和效力方面无临床意义差别。生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。生物制品欧洲药品管理局（EMA）3

世界卫生组织（WHO）2美国食品药品监督管理局1

中国国家药品监督管理局（NMPA）4相似性参照药（原研药）可变性！汉曲优®是目前唯一获NMPA/EMA批准的中国造曲妥珠单抗

汉曲优®是目前唯一获NMPA/EMA批准的中国造曲妥珠单抗

三、伊尼妥单抗、

Margetuximab与曲妥珠单抗相比，伊尼妥单抗具有相同的2个Fab段，对Fc段进行了氨基酸修饰伊尼妥单抗伊尼妥单抗FC段重链恒定区：D359；L361曲妥珠单抗FC段重链恒定区：E359；M361Fab段相同Fc段修饰商品名：赛普汀通用名：伊尼妥单抗（Inetetamab）Fab段：2个相同的轻链，各214个氨基酸Fc段：Fc段重链恒定区第359和361位氨基酸存在差异伊尼妥单抗为：D359和L361曲妥珠单抗为：E359和M361伊尼妥单抗由于Fc段改构和生产工艺优化，提高Fc段与免疫细胞上的Fcγ受体的亲和力，从而具有更强ADCC效应。

跨膜区胞内区二聚化域二聚化域二聚化域二聚化域酪氨酸激酶域酪氨酸激酶域酪氨酸激酶域HER3HER2HER4HER1胞外受体结合域TKI03ErbB1(EGFR/HER1)

ErbB2（HER2/neu）胞外配体结合区跨膜区胞内酪氨酸激酶结构域吡咯替尼吡咯替尼ErbB3（HER3）ErbB4（HER4）与HER1、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合抑制自身磷酸化阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长吡咯替尼一、以吡咯替尼作用机制为例TucatinibLapatinib四个TKI分子结构共轭双键（C=C-C=C）TKI类拉帕替尼可逆性抑制HER1、HER2吡咯替尼不可逆性抑制HER1、HER2、HER4奈拉替尼不可逆抑制HER1、HER2、HER4图卡替尼HER2高度选择性图卡替尼(Tucatinib)-----HER2高选择性酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼(Tucatinib)是一种尚处于研究阶段的口服TKI，对HER2激酶结构域具有高度选择性，tucatinib仅阻断HER2，对EGFR抑制作用最小，体外细胞信号研究中，tucatinib对HER2选择性是EGFR的1000倍以上，抑制EGFR并不能增强HER2阻断剂的疗效NEnglJMed2020;382:597-609图卡替尼组和对照组的1年和2年OS发生率分别为75.5%和62.4%，44.9%和26.6%。针对Her1,Her2,Her4的多靶点泛ErbB受体可逆或不可逆酪氨酸激酶抑制剂优缺点TKI：受体酪氨酸激酶抑制剂TKI可透过细胞膜，与HER1、HER2、HER4受体胞内络氨酸激酶结合，抑制下游通路1因HER3无酪氨酸激酶结构域，TKI无法抑制HER3信号传导，不能实现HER2:HER3最强信号阻断2TKI抑制HER1受体下游信号通路，但HER1在乳腺癌中表达率低，调控作用小2,3TKI抑制HER4信号与乳腺癌抑制调控无关2TKI无法阻断HER3信号通路妥妥双靶VSTKI

妥妥双靶胞外源头、最强、最全面HER2信号阻断，优于TKI胞内抑制

HER2:HER2HER1:HER2HER2:HER4HER2:HER3妥妥双靶结合HER2胞外不同结合域，实现源头全面阻断HER2信号，同时阻断最强信号HER2:HER3异源二聚体的形成妥妥双靶作用于胞外，具有ADCC效应，进一步增强肿瘤杀伤力妥妥双靶作用靶点明确，不良事件发生率低HER2是调控HER2阳性MBC的主要靶点TKI类药物不能阻断HER2:HER3最强信号传导，未能全面阻断HER2下游信号传导TKI作用于胞内，无ADCC效应TKI作用靶点多，不良事件发生率较高，如作用于HER1受体使胃肠道不良事件发生率增高代表妥妥双靶阻断信号代表TKI阻断信号妥妥双靶全面阻断HER2信号TKI阻断HER2信号存在遗漏抗体药物偶联物（ADC）04抗体药物偶联物(ADC)是一种新型抗肿瘤大分子药物ADC组成结构较为特殊，主要包括1：靶向单克隆抗体作为载体稳定的连接体强效细胞毒性药物单克隆抗体细胞毒性药物连接体ADCs的设计初衷为靶向癌细胞的同时使其对正常组织的影响最小化1，降低毒性ADC药物实现细胞毒药物靶向性，精准杀伤肿瘤细胞高活性细胞毒素与肿瘤特异性抗原结合，肿瘤特异性强介导肿瘤特异性免疫作用，杀伤肿瘤：ADCC、CMC直接作用与肿瘤，阻断信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞增殖/代谢迅速，化疗药物通过DNA损伤、抑制微管蛋白聚合等杀伤肿瘤细胞选择性差，正常细胞受损，毒副作用大剂量限制性毒性导致治疗窗窄，剂量受限单克隆抗体传统化疗单克隆抗体ADC药物强杀伤作用+高度靶向性ADC-antibodydrugconjugates-抗体药物偶联物coupleCP?T-DM1中DM1是一种美坦辛衍生物，可抑制微管蛋白的聚合发挥抗肿瘤作用S期G1期M期G2期*细胞周期细胞凋亡微管是真核生物细胞的基本组织成分，由微管蛋白组成，在细胞分裂、细胞内物质运输、信号传递、维持细胞形态等过程中起着重要作用1DM1可抑制微管蛋白的聚合作用，使细胞停滞在细胞周期的G2/M期，最终导致细胞凋亡2,3DM1ClMeONHOOOMeOONOHOONMeMe*G2期又叫做“有丝分裂的准备期”，主要为后面的分裂期(M期)做准备：合成微管蛋白，为M期纺锤体微管的组装提供原料美坦辛衍生物曲妥珠单抗T-DM1的优势源于独特机制曲妥珠单抗作为载体，靶向递送DM1至细胞保留曲妥珠单抗活性:阻断HER2受体信号传导ADCC效应硫醚连接体不可裂解的硫醚连接体保持DM1的惰性状态，结构稳定、靶外毒性小DM1DM1效价为紫杉醇的24-270倍DM1抑制微管聚合，导致凋亡性细胞死亡联合作用机制靶向强效稳定DM1=美坦辛衍生物PeddiPF&HurvitzSA.FutureOncol,2013,9(3):319-3262.LewisPhillipsGD,etal.CancerRes2008;68:9280–9290.KovtunYV,etal.CancerResearch,2010,70(6):2528-2537.SpectorNLBlackwellKL.JournalofClinicalOncology,2009,27(34):5838-5847T-DM1的抗肿瘤作用机制:1+1＞2PI3K=磷脂酰肌醇3-激酶；MAPK=丝裂原活化蛋白激酶；ADCC=抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用二、Trastuzumabderuxtecan(DS-8201)——新型HER2靶向抗体-细胞毒药物偶联物结构单克隆抗体:曲妥珠单抗连接子:蛋白酶可切割的Gly-Gly-Phc四肽连接子（有旁观者效应）细胞毒性药物:新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂

喜树碱衍生物(DX-8951衍生物DXd)独特的载药系统（链接子-载药）Cys半胱氨酸残基药物衔接物独特的载药系统（抗体-链接子）基于四肽的可裂解链接子通过化学键与曲妥珠单抗的半胱氨酸残基相偶联，在HER2表达的肿瘤细胞特异性内吞后被溶酶体蛋白酶切割，释放出活性载药专有的高活性载药（DXd）

喜树碱类似物Exatecan衍生物一种高活性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DS-8201——新型HER2靶向抗体-细胞毒药物偶联物作用机制DS-8201a通过曲妥珠单抗选择性地与细胞表面的HER2受体结合，经受体介导的细胞内吞进入靶细胞，被胞内的溶酶体吞噬溶酶体切断多肽连接子，释放DXd，抑制拓扑异构酶Ⅰ的活性，进而引发DNA损伤和细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用独特的载药系统（链接子-载药）Cys半胱氨酸残基药物衔接物独特的载药系统（抗体-链接子）基于四肽的可裂解链接子通过化学键与曲妥珠单抗的半胱氨酸残基相偶联，在HER2表达的肿瘤细胞特异性内吞后被溶酶体蛋白酶切割，释放出