从微生物中发现新药

先导化合物新药设计的研究方法先导化合物的发现（LeadGeneration）为寻求新的先导化合物（LeadCompound）类型衍化先导化合物优化（LeadOptimization）寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物系列设计一、先导化合物的发现1、从天然资源发现2、从现有药物改造3.活性内源性物质4、利用组合化学和高通量筛选从天然产物中发现新药从植物中发现新药

从微生物中发现新药

从植物中发现新药植物药理作用有效成分或先导物

结构改造产物古柯局部麻醉可卡因普鲁卡因颠茄解痉等阿托品溴甲阿托品罂粟镇痛吗啡哌替啶金鸡纳抗疟奎宁氯喹，伯氨喹青蒿抗疟青蒿素蒿甲醚，青蒿琥酯

鬼臼抗肿瘤鬼臼毒素依托泊甙红豆杉抗肿瘤紫杉醇多西紫杉古柯可卡因普鲁卡因局麻药，简化了结构，没有成瘾性，其盐酸盐可溶于水

植物成份作先导从中药青蒿中分离抗疟有效成分青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用黄花蒿青蒿素黄花蒿青蒿素(3)蒿甲醚(4)，蒿乙醚(5)和蒿琥酯(6)增强抗疟作用，脂溶性或水溶性好

红豆杉树皮紫杉醇紫杉醇在数种红豆杉属植物中的含量很低，<0.02%；而且树皮剥去后不能再生紫杉醇的水溶性（0.03mg/ml）很差，难以制成合适的制剂浆果紫杉多西紫杉浆果紫杉10-去乙酰浆果赤霉素III多西紫杉微生物资源可得新药和供研究用的先导化合物近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素得到抗感染药物以外的新药抗感染药物用对b-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同b-内酰胺酶作区别实验得强力抑制b-内酰胺酶活性的药物

增强机体的免疫功能的药物近年从链霉菌MC974-A5发酵液中，分离得到L-（4-甲酰基-3-羟苯基）甘氨酸和苯丁亮氨酸分别抑制细胞膜上的碱性磷酸酶和氨肽酶N能增强机体的免疫功能，增加T细胞和NK细胞的数目和水平增强机体的免疫功能的药物苯丁亮氨酸已上市用于恶性肿瘤的免疫辅助治疗苯丁亮氨酸结构类似物的研究，现已成为发展免疫增强剂类抗肿瘤药物的一个新领域从微生物中发现新药青霉菌

美伐他汀(12)半合成药物－－辛伐他汀(13)

营诺卡菌普伐他汀钠(14)

从微生物中发现新药活性强的全合成HMGCoA还原酶抑制剂氟伐他汀钠,阿托伐他汀钙

从现有药物中发现新药从染料中发现磺胺从磺胺药的副作用发现利尿药从磺胺药的副作用发现降糖药米诺地尔的副作用氯喹的合成工艺研究发现抗菌药药物代谢研究得到先导物“Me-too”药物从染料中发现磺胺百浪多息磺胺Domagk获得诺贝尔奖20多个磺胺药上市开辟了化学治疗的新纪元作用机理:抗叶酸代谢

从磺胺药的副作用发现利尿药尿中Na+、K+和pH高肾碳酸酐酶受到抑制磺酰胺类碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺和双氯非那胺利尿药，也可用于青光眼以控制眼内压从磺胺药的副作用发现降糖药副作用：低血糖

机理：促进胰岛释放胰岛素发现：磺酰脲类降糖药如甲苯磺丁脲

促毛发生长的米诺地尔米诺地尔(Minoxidil，4—39)直接作用于血管平滑肌，扩张外周血管，临床用作降血压药。长期服用米诺地尔会促进毛发生长，特别是头部面部毛发生长旺盛，作用机理可能是开启钾离子通道。该药物已作为局部用药治疗脱发症。氯喹合成工艺研究发现抗菌药副产物22

第一代喹诺酮抗菌药萘啶酸

诺氟沙星等氟喹诺酮

药物代谢研究得到先导物

体内代谢可能被活化也可能被失活甚至转化成有毒的化合物活性代谢物作药物抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快以突破性药物作先导近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，原型药物（PrototypeDrug）随之出现了大量的“Me-too”药物“Me-too”药物知识产权的保护促进了更多的高水平的新药研究，推动了药物研究的发展“Me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义“Me-too”研究要点找到不受专利保护的相似的化学结构有时还可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物用活性内源性物质作先导化合物人体被化学信使所控制（生理介质或神经递质）体内存在一个非常复杂的信息交换系统每个信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被识别患病时机体失去了平衡而药物治疗，就是用外源性的化学物质（信使），来帮助机体恢复平衡

合理药物设计（RationalDrugDesign）根据对生理病理的了解来研究新药针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物H2受体拮抗剂----西咪替丁4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物组合化学高通量筛选组合化学在1980s初，新药研究的思路组合化学（CombinationalChemistry）对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选组合化学的化合物库将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合如氨基酸、核苷酸、单糖等，得到大量具有结构多样性的特征分子被称“非合理药物设计”（IrrationalDrugDesign）其研究策略完全不同于合理药物设计混分法的合成Mix-splitmethod化合物库的筛选FEDG高通量筛选做药物作用的靶标酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选自动