血管活性药物对休克患者组织微循环的影响

血管活性药物对休克患者组织微循环的影响

上海交大医学院附属仁济医院王祥瑞血管活性药vasoactivedrugs通过调节血管舒缩状态，改变血管功能和改善微循环血流灌注而达到抗休克目的的药物。血管收缩药:收缩皮肤、粘膜血管和内脏血管，增加外围阻力，升高血压，保证重要生命器官微循环血流灌注血管扩张药:解除血管痉挛，增加微循环灌注，改善组织器官缺血、缺氧及功能衰竭状态血管收缩药:肾上腺素能受体兴奋药占有重要地位。以去甲肾上腺素为代表血管扩张药包括α-肾上腺素能受体阻滞药、M-胆碱能受体阻滞药及其他直接作用于血管的血管扩张药

持久的微循环障碍可能是组织氧合障碍和早期器官功能障碍的主要发生机制，将直接影响患者的预后

影响组织氧供的因素吸入氧浓度心输出量组织损伤以及损伤应答系统（如凝血反应及炎症反应）低体温及交感神经作用引起的血管收缩血管内血容量状态二氧化碳分压疼痛较高的组织氧合能改善伤口周围的胶原形成增加白细胞中的过氧化基启动氧化杀伤功能在消灭病原菌方面有着重要的作用

真毛细血管由终末微动脉或横贯微动脉或后微动脉分支发出,无平滑肌细胞,只有单层内皮细胞,口径5~10μm,长度0.5~1mm,互相连接成毛细血管网,具有口径小,截面积大,血流慢血流通过真毛细血管提供血液和组织液之间的气体,溶质交换,称为营养血流各类休克微循环障碍特征

微循环的屏障功能破坏功能性毛细血管密度降低氧向组织细胞的弥散距离增加血流分布的不均一性微循环功能性分流severalstudieshavereportedtheeffectsofincreasedperfusionpressurebyadministrationofvasopressors,suchasnorepinephrineorphenylephrine,forsepticshockKrejciV,HiltebrandLB,SigurdssonGH:Effectsofepinephrine,norepinephrine,andphenylephrineonmicrocirculatorybloodflowinthegastrointestinaltractinsepsis.CritCareMed2006;34:1456–63WoolseyCA,CoopersmithCM:Vasoactivedrugsandthegut:Isthereanythingnew?Curr

Opin

CritCare2006;12:155–9JhanjiS,StirlingS,PatelN,HindsCJ,PearseRM:Theeffectofincreasingdosesofnorepinephrineontissueoxygenationandmicrovascularflowinpatientswithsepticshock.CritCareMed2009;37:1961–6血管收缩药Anesthesiology2011;114:557–64研究者模拟腹部手术动物模型，包括实质脏器及小型大型空腔脏器手术模型，手术时间约为4小时。麻醉诱导后在研究期间实施限制液体疗法。在实验组中，研究者应用去甲肾上腺素控制平均动脉压（MAP）在65及75mmHg（各2小时），在对照组中，不应用任何药物来控制血压下降。Baselinemeasurementswereperformedafterstabilizationatatimeof0min.Subsequently,allhemodynamicmeasurementswererepeatedhourlyfor4h.ThemainfindingsofthecurrentstudyArterialbloodpressurewithnorepinephrinefromlowerthan60to65and75mmHgresultedinvirtuallynochangesinregionalbloodflowinthehepatosplanchnicareaortherenalarteryTheMBFandtissueoxygentensionintheintestinaltractwerealsounaffectedbynorepinephrine.ThesefindingssuggestthatlowtomoderatedosesofnorepinephrinetoincreaseperioperativebloodpressuredonotadverselyaffectMBForintestinaltissueoxygenationinmoderatelyhypotensivefluid-restrictedpigssubjectedtoabdominalsurgerywefoundnodifferenceinintestinalmicrocirculationortissueoxygentensionbetweenthehypotensiveanimalsandthosetreatedwithnorepinephrine.Itcanbespeculatedwhetherthehypotensiveanimalsinthisstudyremainedaboveautoregulatorythresholdand,thus,MBFcouldnotbeincreased.HiltebrandLB,KrejciV,SigurdssonGH:Effectsofdopamine,dobutamine,anddopexamineonmicrocirculatorybloodflowinthegastrointestinaltractduringsepsisandanesthesia.ANESTHESIOLOGY2004;100:1188–97多巴胺、多巴酚丁胺、多培沙明应用于脓毒血症模型的一项短间隔的交叉的大动物实验三种血管加压药都会增加心输出量（多培沙明最为显著），只有少数药物会引起肠系膜上动脉的血流增加（多巴胺最为显著）三种药物对改变微循环血流都无明显作用AnnaneD,VignonP,RenaultA,etalCATSStudyGroup:Norepinephrineplusdobutamine

versusepinephrinealoneformanagementofsepticshock:Arandomisedtrial.Lancet2007;370:676–84感染性休克患者比较应用肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴酚丁胺维持血压70mmHg，但死亡率、血管加压药的使用时程及住院时间等方面均没有显著差异临床上可选择不同的血管活性药物，但是真正的问题是我们难以得出一些影响患者预后的结论血管活性药如何以及何时改变组织灌注及氧合本文的评述在腹部手术模型采用限制液体液体输注的量及液体种类影响组织氧合及灌注大量输注晶体液有助于改善组织氧合，大量输注晶体液不能改善预后，甚至会影响患者预后胶体液能改善注重组织氧合，其对组织氧合改善的影响，无论是程度还是持续时间都大大优于晶体液胶体液引起的急性血容量过多会改变内皮多糖包被的结构从而增加体液流向细胞间隙通过兴奋血管加压素1a受体使血管收缩而用于治疗感染性休克等引起的难治性低血压显著提高分布性休克患者的血压,不能改善其舌下毛细血管的灌流情况DuboisMJ,DeBackerD,CreteurJ,AnaneS,VincentJL:Effectofvasopressinonsublingualmicrocirculationinapatientwithdistributiveshock.IntensiveCareMed2003,29(6):1020-1023.精氨酸加压素多中心随机对照临床研究比较去甲肾上腺素联合小剂量精氨酸加压素（去甲肾上腺素5mg/min+精氨酸加压素0.01-0.03U/min）与去甲肾上腺素（5-15mg/min）治疗感染性休克患者的疗效，结果两组患者28天和90天的病死率均无差异，但精氨酸加压素引起的手指末梢缺血缺氧较去甲肾上腺素的发生率高，但无统计学意义

RussellJA,WalleyKR,SingerJ,GordonAC,HebertPC,CooperDJ,HolmesCL,MehtaS,GrantonJT,StormsMMetal:Vasopressinversusnorepinephrineinfusioninpatientswithsepticshock.NEnglJMed2008,358(9):877-887.血管扩张药-改善患者的微循环障碍M胆碱能受体阻滞剂（山莨菪碱、东莨菪碱）α-受体阻滞剂（如酚妥拉明）该类药物通过对外周血管M-受体或α-受体直接或间接的作用调节微循环的舒张功能

certaindrugswithvasoactivepropertiesarereleasedintothebloodThesesubstancesinteractwithspecificreceptorslocatedattheendotheliallayerofthevesselproducinganelevationofcalciumconcentrationinsidethecellsCalciumactivatesanenzyme(endothelialnitricoxidesynthaseoreNOS)thatmakesnitricoxide(NO).Nitricoxidereachneighbourcells(otherendothelialcells,bloodcellsandmusclecellsofthevessel).Inmyocytes(musclecells),nitricoxidestimulateotherenzyme:solubleguanylyl

cyclase.GuanylylcyclasesynthesizescyclicGMPwhichisabletoactivateproteinkinaseG.Thisenzymemediatesvasodilation,thatistheincreaseinthediameterofthebloodvesselandinconsequencethedecreaseinbloodpressure硝酸盐类药物可通过细胞内代谢生成一氧化氮，介导血管的舒张作用硝酸甘油对微循环的作用,部分是由于其可以增加小血管,特别是小静脉的直径,增加功能性毛细血管的数量,改善血液流变学状态小剂量硝酸甘油主要扩张小静脉,大剂量则可扩张动脉显著增加感染性休克患者舌下微血管的血流指数

SpronkPE,InceC,GardienMJ,MathuraKR,Oudemans-vanStraatenHM,ZandstraDF:Nitroglycerininsepticshockafterintravascularvolumeresuscitation.Lancet2002,360(9343):1395-1396

临床试验的研究结论不支持上述观点，相反提示硝酸甘油甚至可能增加感染性休克患者的病死率

BoermaEC,KoopmansM,etal:Effectsofnitroglycerinonsublingualmicrocirculatorybloodflowinpatientswithseveresepsis/septicshockafterastrictresuscitationprotocol:adouble-blindrandomizedplacebocontrolledtrial.CritCareMed2010,38(1):93-100.内皮素可引起各种组织器官血管床强烈而持久的收缩，从而调节微循环的血流量和血流分布内皮素受体拮抗剂可改善微循环波生坦(bosentan)能改善感染性休克猪模型多个内脏器官的微循环血流

KrejciV,HiltebrandLB,ErniD,SigurdssonGH:Endothelinreceptorantagonistbosentanimprovesmicrocirculatorybloodflowinsplanchnicorgans