晚期非小细胞肺癌的免疫及靶向治疗新进展

晚期NSCLC免疫和靶向治疗新进展宁波市第二医院放化疗科饶创宙主要内容1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展：a.抗CTLA-4(Ipilimumab等)b.抗PD-1(Nivolumab,MK3475等）抗PD-L1(MPDL-3280A等）c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活:（ImprimePGG）2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于NSCLC的二线治疗

主要内容1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展：a.抗CTLA-4(Ipilimumab等)b.抗PD-1(Nivolumab,MK3475等）抗PD-L1(MPDL-3280A等）c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活:ImprimePGG2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗

Thehallmarksofcancer.Cell.2000Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell.2011恶性肿瘤的特征（肿瘤微环境）新增4个特征肿瘤微环境维持增殖信号失去生长抑制抵抗细胞死亡复制的永生化侵袭和转移诱导血管形成六大特征促肿瘤的炎症逃避免疫摧毁基因组不稳定和突变细胞能量异常十大特征DouglasHanahan,RobertA.Weinberg肿瘤免疫和免疫逃逸机制免疫平衡状态正相调控负相调控调节性T细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞其他…细胞毒性T细胞杀伤T辅助细胞的活性树突状细胞抗原提呈NK细胞的活性其他效应细胞enhancerregulatorsuppressorBalanceofimmunostimulationandimmunosuppressionintumorimmunologystimulationsuppressionImmunosurveillanceandimmunotherapyImmuneescapeandimmunosuppressionstimulationstimulationsuppressionsuppressionNSCLC免疫治疗方法—免疫检查点抑制剂肺癌主动免疫治疗

1.靶向T细胞共抑制分子的单抗治疗

CTLA-4、PD-1与配体相结合可导致：T细胞对于肿瘤细胞的杀伤效应减弱，持续的信号可导致T细胞功能耗竭，包括增殖、分泌细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能下调。

阻断共抑制分子信号能够活化T细胞，激活抗肿瘤免疫应答主要内容1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展：a.抗CTLA-4(Ipilimumab等)b.抗PD-1(Nivolumab,MK3475等）抗PD-L1(MPDL-3280A等）c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活:ImprimePGG2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗

IpilimumabCTLA-4:下调T-cell活化Ipilimumab：全人源化单克隆抗体阻断CTLA-4受体增强Tcell活化Korman,PeggsandAllison:Adv.InImmunol.2006;90:297-339Ipilimumab：作用机理TcellTCRCTLA4APCMHCB7T-cellinhibitionTcellTCRCTLA4APCMHCB7T-cellactivationTcellTCRCTLA4APCMHCB7T-cellpotentiationIPILIMUMABblocksCTLA-4CD28CD28近年来临床研究中治疗肺癌明确有效的单抗

1.IpilimumabNowbeingtestedinphaseIIItrialsforNSCLCandforSCLC.

Otheropenipilimumabtrialsinclude:AphaseIItrialofipilimumabpluschemotherapybeforesurgeryforpatientswithNSCLC.AphaseItrialofipilimumabplustargetedtherapies(erlotiniborcrizotinib)forpatientswithstageIVNSCLCwhoalsohaveEGFRorALKmutations.AphaseItrialofipilimumabplusGleevec(imatinibmesylate),ac-Kitinhibitor,forpatientswithadvancedcancer,includinglungcancer.2.Tremelimumab

AnotherantibodytargetingtheCTLA-4molecule,isbeingtestedinaphaseIIclinicaltrialCTLA-4

mAb主要内容1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展：a.抗CTLA-4(Ipilimumab等)b.抗PD-1(Nivolumab,MK3475等）抗PD-L1(MPDL-3280A等）

c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活:ImprimePGG2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗

抗PD-1/PD-L1RibasA.NEnglJMed2012;366(26):2517-2519.抗PD-11.Nivolumab2.

Pembrolizumab(MK-3475)抗PD-11.Nivolumab

2.

Pembrolizumab(MK-3475)Nivolumab:持久有效，里程碑意义的生存时间

MPDL3289A研究评价该药在NSCLC治疗中“力挽狂澜”

Nivolumab与PD-L1表达ScottJ.Antoniaetal.WCLC2013P2.11-035Nivolumab的最新进展.这是一项开放标签的、多中心、多国家参与的随机试验结果.期中分析结果：Nivolumab组患者的中位OS为9.2个月(95%CI:7.3,13.3)，多西他赛组为6个月(95%CI:5.1,7.3)[风险比0.59%CI:0.44,0.79,p=0.00025]。IV期转移性的鳞状细胞癌ECOGPS0-1EGFR阴性ALK阴性含铂方案化疗后进展75mg/m2

多西他赛q3w（N=137）3mg/kgNivolumabq2w(N=135)OSOSR1:1(PD-1)-阻断抗体Nivolumab的最新进展因期中分析结果出色，施贵宝公司提前终止试验，美国FDA2015年3月4日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状细胞非小细胞肺癌。抗PD-1

1.Nivolumab2.

Pembrolizumab(MK-3475)Pembrolizumab(MK-3475)治疗晚期NSCLC的安全性和临床活性RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8007.KEYNOTE-001：研究设计疗效评估每9周进行一次主要评估标准：RECISTv1.1(独立中心评估)次要评估标准：免疫相关疗效标准(irRC)(研究者审查)RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8007.IV期NSCLC患者ECOGPS0-1EGFR阴性ALK阴性PD-L1阳性≥1%无全身性类固醇治疗无自身免疫性疾病无或稳定的脑转移Pembrolizumab10mg/kgq3wPembrolizumab10mg/kgq2w疾病进展疾病进展R第一次给药的60天内强制性活检1:1(PD-1)-阻断抗体抗肿瘤活性(RECISTv1.1，中心评估)a包括确认和未确认缓解；b数据截止日期为2014年3月3日GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.生存期评估：初治vs.复治GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.生存期评估：不同剂量GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.PD-L1表达水平与缓解率GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.生存期评估：PD-L1表达PD-L1强阳性：>=50%的肿瘤细胞PD-L1弱阳性：1-49%的肿瘤细胞染色阴性为PD-L1无表达PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的PFS更长(HR=0.52;95%CI:0.33-0.80)PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的OS更长(HR=0.59;95%CI:0.35-0.99)GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.治疗相关的不良事件*仅列出了1-2级特定不良事件术语RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8007.任何等级不良事件，发生率>5%3-4级不良事件或不良事件导致停药总结与结论Pembrolizumab毒性可耐受、可控Pembrolizumab一线治疗PD-L1+NSCLC的抗肿瘤活性稳健RECIST评估的ORR为26%，irRC评估的为47%RECIST和irRC评估的缓解者中分别有100%和90%仍维持缓解(中位缓解持续时间仍未达到)RECIST和irRC评估的缓解者中分别有64%和86%仍接受治疗RECIST和irRC评估中位PFS分别为27周和37周额外的50例既往未接受治疗的PD-L1+患者入组KEYNOTE-001研究，进行生物标记物验证部分的研究在最终分析时，总人群将采用临床试验检测的50%截点进行分析KEYNOTE-024比较pembrolizumab单独治疗与含铂类双药化疗对于既往未接受治疗的PD-L1+转移性NSCLC患者疗效的3期研究2014年9月开始进行招募KEYNOTE-010比较两个剂量pembrolizumab与多西他赛对于既往接受治疗的NSCLC患者疗效的2/3期研究RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8007.抗PD-L1MPDL-3280A24周MPDL3280A(抗PD-L1)：PhaseIa(NSCLC)· 疗效(研究者评估)：鳞癌与非鳞癌疗效相似RECIST1.1(ORR)SD≥24周周PFS全组(n=175)21%19%42%NSCLC(n=53)23%17%45%非鳞癌(n=42)21%17%44%鳞癌(n=11)27%18%46%SoriaJC,etal.2013ESMOAbstract3408.MPDL3280AIa期(NSCLC)：IHC亚组分析· 疗效(研究者评估)：PD-L1表达与临床获益相关NSCLC人群(n=53)ORR%(n/n)PD%(n/n)IHC383%(5/6)17%(1/6)IHC2和346%(6/13)23%(3/13)IHC131%(8/26)38%(10/26)合计23%(12/53)40%(21/53)SoriaJC,etal.2013ESMOAbstract3408.MPDL3280A最新进展2015.5.13罗氏公司更新了一项试验结果，该试验有287名既往有过治疗的非小细胞肺癌患者参与，试验结果显示，与那些以化疗治疗的患者相比，这款免疫治疗药物使那些有最高水平该生物标志物患者的死亡风险降低53%。生存期的改善还可以在有较低PD-L1水平的患者中观察到，但差异并不明显。“PD-L1表达越多，受益越大，”罗氏基因泰克单元的首席医疗官Horning如是称。在5月13日发布的科学总结或摘要中，数据进行了更新，结果将在这个月底要召开美国临床肿瘤学会年会上公布。MPDL3280A正被研究用于一系列不同类型癌症的治疗，该药物已被美国FDA授予突破性治疗药物资格。主要内容1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展：a.抗CTLA-4(Ipilimumab等)b.抗PD-1(Nivolumab,MK3475等）抗PD-L1(MPDL-3280A等）c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活:ImprimePGG2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗

ImprimePGG一线治疗Ⅳ期NSCLC的

一项随机对照多中心的Ⅱ期临床研究W.Engel-Riedel(Koln,Germany),F.Schneller(Munich,Germany),M.Wolf(Kassel,Germany),W.Schuette(Halle/Saale,Germany),J.Lowe(Eagan,