万古霉素MIC漂移课件

治疗MRSA感染的挑战及机会金葡菌对万古霉素MIC高漂MRSA*流行病学现状及其危害*MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌近年来临床耐药菌株检出率增长迅速NationalNosocomialInfectionsSurveillance(NNIS)System1999年与1994-98年相比，ICU中耐药菌株检出率明显增高增长率*(%)耐氟喹诺酮铜绿假单胞菌耐3代头孢菌素大肠埃希菌耐甲氧西林金葡菌耐万古霉素肠球菌n=2657n=1551n=2546n=4744n=1839耐亚胺培南铜绿假单胞菌*耐药菌株增长百分比MRSA临床分离率日益升高MRSA是临床重点监测的多重耐药菌种之一2004-2006年美国ZAPPS/LEADER监测项目结果显示1-50%20%40%60%54.2%56.6%50%33.1%34.2%200420052006(年)20042006(年)ZAPPSLEADERMRSA分离率(%)1.JonesRNetal.JAntimicrobChemother.2006;57:279-87；2.RossJEetal.IntJAntimicrobAgents.2007;29:295-3013.JonesRNetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2007;59:199-209；4.DraghiDCetal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:5024-325.JonesRNetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2007;59:309-17.MRSA是导致肺部感染患者死亡的

最主要原因之一MRSA感染死亡率(%)MRSA导致肺部感染患者死亡率达40％左右121.吴本权等.中国结核和呼吸杂志.2000.23(7):413-4162.WaharaTetal.Chest1994;105:826–83128/6412/32CombesA.etal.AmJRespirCritCareMedVol.2004;170:786-792MSSAMRSA机械通气减少天数ICU住院天数6.430.29.726.5P=0.04010203040天数住院死亡率32%49%15%29%P=0.001P=0.0128天死亡率0102030405060百分比(%)MRSA感染导致VAP*患者病情加重MRSA感染导致VAP患者死亡率增加，治疗时间延长*VAP：呼吸机相关肺炎治疗MRSA感染的现状及挑战ATS指南推荐MRSA感染治疗策略万古霉素是治疗MRSA感染的唯一选择致病菌抗菌药选择厌氧菌克林霉素MRSA

万古霉素军团杆菌属红霉素＋/－利福平AmJRespirCritCareMed.1996;153:1711-251996年万古霉素使用量增加，导致金葡菌对万古霉素MIC值升高，临床治疗失败率增高美国每百万张病床万古霉素使用量为8.0吨35%用于预防32%用于经验治疗33%用于感染症治疗我国临床广泛使用的糖肽类抗生素主要有万古霉素去甲万古霉素替考拉宁全球万古霉素使用量逐年增加95万支2004年总用量0100年平均增长率高达25%2002-03-04年我国糖肽类药物使用量逐年增加http://=57612世界每年万古霉素的需求量总计约20～25吨MRSA对万古霉素的MIC值高漂01020304050607080901000.1250.190.250.380.50.7511.5234万古霉素MIC1(mg/L)百分比(%)200120032005(年)1.SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-94既往CLSI标准2金葡菌对万古霉素MIC越高，治疗成功率越低(µg/mL)MIC≤0.51.0≤MIC≤2.0P=0.01SakoulasGetal.JournalofClinicalMicrobiogogy.2004;42:2398-240246.1%n=9n=21治疗成功率(%)1.0≤MIC≤2µg/mL，万古霉素的治疗MRSA菌血症成功率差别极为悬殊一项自1998年7月至2001年11月，对30例菌血症进行的回顾性分析研究结果显示金葡菌对万古霉素敏感折点调整≤2ug/mLSteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-9401020304050607080901000.1250.190.250.380.50.7511.5234万古霉素MIC(mg/L)百分比(%)200120032005(年)既往CLSI标准2006年CLSI标准?为了保证治疗风险性降到最低，将万古霉素MIC值予以调整万古霉素属于时间依赖性抗菌药，AUC/MIC是与疗效密切相关的PK/PD*参数1*PK：药代动力学；PD：药效动力学汪复等。实用抗感染治疗学。2005版万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳MoisePAetal.AmJHealthSystPharm.200015;:S4-9.治疗成功率(%)AUC/MIC≤345AUC/MIC>345(n=21)(n=32)治疗呼吸道感染，万古霉素AUC24/MIC>345时，疗效更佳一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究Moise-BroderPAetal.ClinPharmacokinet.2004;43:925-942.治疗时间(天数)102030细菌培养阳性率(%)020406080100AUC24/MIC＜400(n=16)AUC24/MIC≥400(n=18)治疗金葡菌肺炎，万古霉素AUC24/MIC>400时，细菌培养阳性率更低万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳一项对160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究1.张婴元等。中国抗感染化疗杂志。2003;3:138-142AUC24/MIC(AUC=280mg.h/L)(AUC=192mg.h/L)MIC增加时，静脉滴注1g万古霉素AUC/MIC值远低于目标靶位随着MIC增加，万古霉素AUC/MIC值降低一项对男性老年健康志愿者(p平均年龄71岁)及男性年轻健康志愿者(平均年龄23岁)静脉滴注1g万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年人及年轻人体内药代动力学参数万古霉素治疗MRSA肺炎失败率高万古霉素治疗MRSA所致院内肺炎失败率高达40％以上治疗成功率(%)MoiseDeRykeClinEvallITWunderinkWunderinkRG.SemRespirCritiCareMed.2006;27:92-103国外专家指出1：增加万古霉素剂量临床实践证明药物疗效，即药理效应的强弱与血药浓度密切有关2万古霉素治疗剂量下可因血药浓度过高而发生毒性反应2

，加大剂量肾毒性发生率更高持续滴注万古霉素1.NathwaniDetal.IntJAntimicrobAgents.2003;21:521-4.2.汪复等。实用抗感染治疗学。2005版如何提高万古霉素治疗成功率？增加万古霉素剂量不能改善临床疗效大剂量万古霉素治疗医院获得性MRSA感染，MIC=2ug/mL仍导致高治疗失败率HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;116:2138-2144.一项单中心、前瞻性研究，对95例罹患医院MRSA感染的住院或住护理院的老年患者静脉滴注万古霉素，对临床疗效、死亡率、肾毒性进行评价*到达目标：万古霉素血浆谷浓度达到15-20µg/mL；†治疗反应：患者发热、白细胞增多症状部分或完全缓解020406080100治疗反应†(%)P=0.0285%62%总体MIC≤1MIC=2到达目标*未到目标CrucianiMetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.一项对万古霉素(单剂量1g,静脉滴注1h)在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果给药后时间(小时)平均浓度(g/L或mg/Kg)肺上皮细胞衬液浓度血清浓度金葡菌MIC904ug/mL药物肺组织浓度高是临床治疗肺炎成功率

较高的原因之一万古霉素肺组织浓度高远低于对金葡菌MIC90值大剂量使用万古霉素可明显增加肾毒副反应*谷浓度：体内药物的最低浓度1.HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;116:2138-2144.2.Lee-SuchSCetal.2006ICAAC.AbstractL-1298.†一项自2004年8月1日-2005年6月30日95例MRSA感染患者参加评价万古霉素剂量与治疗结果关系的前瞻性、队列研究

万古霉素谷浓度*≥15µg/mL疗程超过14天2治疗医院获得性MRSA感染1†肾毒副反应发生率(%)11/6315/5813/6111/5813/61间断给药持续给药治疗失败率(%)WysockiMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:2460-7持续滴注万古霉素不能降低治疗失败率与间断给药方式相比，持续滴注万古霉素治疗失败率相当一项前瞻性、随机、多中心研究，比较万古霉素(间断给药与持续给药)治疗119例MRS感染危急患者(菌血症感染35％、肺炎45％)的临床疗效、安全性、药动学及经济学结果随着MRSA对万古霉素的MIC升高，不仅临床治疗失败率增高，同时近年来临床VISA*检出率也不断增加，同样给治疗带来挑战*VISA：万古霉素不敏感金黄色葡萄球菌VISA检出率越来越高1.CDC.MMWRMorbMortalWklyRep.20025;51:565-72.KhosrovanehAetal.ClinInfectDis.2004;38:1328-30.*VRSA：万古霉素耐药金黄色葡萄球菌；hVISA：异质性万古霉素耐药金黄色葡萄球菌2004年一项对22例MRSA菌血症患者研究，结果显示2：3例hVISA†(13.6%)2002年美国发现8例VISA、1例VRSA*1996年日本首次发现VISA1未来？hVISA导致万古霉素治疗失败率高达100％CharlesPGetal.ClinInfectDis.2004;38:448-515/5VS-MRSA*hVISA百分比(%)10/485/51/482.1%治疗失败率细菌培养阳性率一项对53例MRSA菌血症患者研究，比较万古霉素治疗hVISA及VS-MRSA临床疗效的结果*VS-MRSA：对万古霉素敏感MRSA治疗MRSA感染的新选择可能的致病菌联合抗菌治疗表3列出的致病菌和MDR致病菌有抗假单胞菌活性的头孢菌素(头孢吡肟，头孢他定)铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL阳性)有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)不动杆菌或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(哌拉西林-舒巴坦)＋有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素)＋甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)利奈唑胺或万古霉素嗜肺军团菌ATS/IDSA指南推荐斯沃替代

万古霉素治疗MRSA感染ATS/I