原发性iga肾病中医证候分类及临床研究

原发性iga肾病中医证候分类及临床研究

iga肾病是目前世界上最常见的核电站肾衰竭性肾衰竭。慢性肾衰竭的基本病因中,IgA肾病约占18.3%,是我国原发性肾小球疾病导致终末期肾病的首位病因［1］。西医对本病治疗无突破性进展,而中西医结合在IgA肾病的辨证与辨病治疗方面虽具优势,但目前既无统一的辨证分型标准,又缺乏客观及微观依据,没有形成规范的辨证论治体系。中医证候是一个高度非线性的复杂巨系统,而因子分析就是寻找潜在的起支配作用的因子模型的方法。本研究采用前瞻性多中心研究,应用因子分析与聚类分析等多元统计方法,对IgA肾病的中医证候分类及其证候的宏观与微观构成元素进行了探索性研究,为进一步进行证候诊断标准的客观化和微观化研究提供方法学和依据。1免疫病理诊断的自发iga肾病患者的年龄分布情况2010年1月—2013年6月在甘肃武威市人民医院、兰州大学第二医院、兰州大学第一医院、武威市凉州医院经肾活检免疫病理诊断的原发性IgA肾病(除外过敏性紫癜性肾炎、系统性红斑狼疮性肾炎、乙肝病毒相关性肾炎等继发性IgA肾病)患者354例,其中男200例、女154例;年龄15~72岁,平均(32.24±12.45)岁;病程0.3~266.7月,平均(16.44±34.63)月。1.2患者临床指标检测制定《病例报告表(1):临床部分》和《病例报告表(2):病理部分》,分别对中医四诊信息、体格检查、实验室检查及肾脏病理指标进行采集。1.2.1中医证素变量参考2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》［2］中慢性肾炎的中医临床症状采集与IgA肾病相关的47个四诊变量,从1~47依次编号:恶寒发热、午后低热、畏寒肢冷、五心烦热或手足心热、潮热或盗汗、自汗怕风、易于感冒、头晕耳鸣、肢倦乏力、肢体沉重、腰脊酸痛、脘腹胀满、食少纳呆、恶心呕吐、咳嗽、目睛干涩或视物模糊、鼻塞流涕、口干咽燥、口中黏腻、口苦、尿色红赤、小便黄赤或灼热或排尿不爽、夜尿清长、大便溏薄、遗精或月经失调、肌肤甲错或有瘀斑、肢体浮肿、面色无华、面色萎黄、面色白、面色紫暗或黧黑、咽红肿痛、少气懒言、舌淡有齿痕苔薄白、舌红少苔、舌质淡胖有齿痕、舌质紫暗或有瘀点瘀斑、舌苔薄黄、舌苔腻、舌苔黄腻、脉浮或浮数、脉滑、脉濡数或滑数、脉细弱、脉细数或弦细数、脉涩或细涩、脉沉迟。1.2.2临床指标变量选取血压增高体征及本病常用的实验室检查结果异常指标,根据MDRD公式计算肾小球滤过率(eGFR),并对24h尿蛋白定量及eGFR进行分层,共确定11个变量,从48~58依次编号:血压增高、尿蛋白0.2~1.0g/d、尿蛋白1.0~3.5g/d、尿蛋白≥3.5g/d、尿潜血≥+++、eG-FR60~89mL/min、eGFR30~59mL/min、eGFR15~29mL/min、eGFR<15mL/min、血白蛋白降低、血胆固醇增高。1.2.3病理指标变量参考IgA肾病牛津分类［3－4］、Katafuchi积分［5］及蒋镭等IgA肾病组织学半定量评分方法［6］,剔除重复指标,确定11个变量,从59~69依次编号:系膜细胞增生(M1)、节段肾小球硬化或粘连(S1)、毛细血管内增生(E1)、肾小管萎缩/间质纤维化(T1)、肾小管萎缩/间质纤维化(T2)、细胞和细胞纤维新月体、纤维新月体、间质炎性浸润(25%~50%)、间质炎性浸润(>50%)、球性硬化、小动脉管壁增厚。1.3统计方法所有数据采用双人双机录入方法,用EXCEL建立数据库,导入SPASS19.0版统计软件进行数据的因子分析与聚类分析。2结果2.1barthett的球形度检验KMO(Kaiser-Meyer-Olkin)统计量检验统计是用于比较观测相关系数值与偏相关系数值的一个指标,通常大部分指标在0.3以上就可以,其值愈逼近1,表明对这些变量进行因子分析的效果愈好［7］。Bartlett的球形度检验是以变量的相关系数矩阵为出发点,如果该统计值比较大,则适合做因子分析,对采集的数据进行KMO和Bartlett球形检验。KMO统计量值为0.761,因此各变量的相关程度无显著差异;经过Bartlett的球形度检验,自由度(df)为2346,近似卡方值为10933.347,数值较大,适合做因子分析;另外因子分析要求观测量数应为变量数的5倍以上为好［8］,本研究样本量与变量数之比为354/69>5,符合因子分析条件。2.2点间联线坡度陡缓程度的研究对数据做各成分特征值的碎石图,图中横轴为因子序号,纵轴表示特征值大小。根据点间联线坡度的陡缓程度,从碎石图中可以比较清楚地看出因子的重要程度。说明前6个因子(恶寒发热、午后低热、畏寒肢冷、五心烦热或手足心热、潮热或盗汗、自汗怕风)是主要因子,而其他因子相对次要。见图1。2.3总差分解释表按主成分分析法进行数据提取,默认特征值为1,可提取出19个公因子,总贡献率累计64.88%。见表1。2.4地模式1:个人特质、个人行为和一个行为内的化合物f运用具有Kaiser标准化的四分旋转法后的载荷,旋转在11次迭代后收敛。所谓旋转就是一种坐标转换,在旋转后的新坐标系中,因子载荷将得到重新分配,使公因子负荷系数向更大(1)或更小(0)方向变化,方可对潜在因子做专业性解释,使对公因子的命名和解释变得更加容易。载荷的平方可以解释为观测变量有多大比率由某一因子决定,因子载荷的绝对值越大,说明在组成该变量的诸多因子中,该因子所起的作用越大［9］。根据原始变量与各主成分之间的相关程度的大小,综合出各因子的含义。F1:畏寒肢冷、食少纳呆、夜尿清长、肌肤甲错或有瘀斑、面色白、面色紫暗或黧黑、舌质淡胖有齿痕、舌质紫暗或有瘀点瘀斑、脉涩或细涩、脉沉迟。F2:潮热或盗汗、头晕耳鸣、目睛干涩或视物模糊、遗精或月经失调、舌红少苔、脉细数或弦细数、血压增高。F3:五心烦热或手足心热、口干咽燥、尿色红赤、小便黄赤或灼热或排尿不爽、面色无华、少气懒言、舌淡有齿痕、苔薄白、S1。F4:恶寒发热、咳嗽、鼻塞流涕、咽红肿痛、舌苔薄黄、脉浮或浮数。F5:肢体浮肿、尿蛋白≥3.5g/d、血白蛋白降低、血胆固醇增高。F6:口中黏腻、eGFR15~29mL/min、eGFR<15mL/min、T2、间质炎性浸润(>50%)。F7:T1、炎性浸润(25%~50%)、球性硬化、小动脉管壁增厚。F8:尿潜血≥+++、M1、E1、细胞和细胞纤维新月体。F11:肢倦乏力、脘腹胀满、脉细弱。F12:尿蛋白0.2~1.0g/d、尿蛋白1.0~3.5g/d。F13:无变量。F14:肢体沉重。F15:自汗怕风、易于感冒、面色萎黄。F16:eGFR60~89mL/min、eGFR30~59mL/min。F19:恶心呕吐、大便溏薄。2.5iga肾病中医证候的聚类分析R型聚类是一种降维的方法,用于变量众多时寻找有代表性的变量,以便在用少量、有代表性的变量代替大变量集时,很少损失信息。按欧式距离比例进行重新标定的结果,不影响对分类结果的观察与结论。利用19个因子得分作为变量对其进行聚类,反应聚类全过程的树状图,见图2。用一把尺子垂直方向放在树状图上左右移动,与尺子相交的每一根横线就是一类,每根横线左端与之联系的各观测值就是分到该组的“成员”。当欧式距离为15时,可分为5类。第3类:含公因子F2、F7、F12、F13、F16、F17,包含18个变量。第4类:含公因子F4、F15,包含9个变量。第5类:含公因子F3、F8、F9,包含15个变量。根据各公因子所包含的变量及其他变量的贡献大小,并通过中医理论分析,初步确定IgA肾病中医证候分类依据。第1类为脾肾阳虚兼瘀血,第2类为脾气虚兼痰湿,第3类为肝肾阴虚,第4类为肺气虚兼风热,第5类为气阴两虚兼湿热。3宏观和微观证候分析中医证候是由不同的诊断要素(维)组成,不同疾病及其发展阶段,通过不同形式和强度进行关联(阶),从而形成了一个多维多阶的复杂系统［10］,可通过“降维升阶”或“降维降阶”对证候诊断要素的客观化进行研究［11］。IgA肾病是一种从宏观临床表现到微观病理改变都具有复杂多样性的疾病,一直以来,对该病的辨证缺乏统一的客观标准,且多从宏观四诊信息入手,证候复杂,主观性强,结合微观指标研究的较少,对于“无证可辨”的“隐证”患者更是无所适从,亟待新的辨证方法解决。然而证型的判别是辨证论治的关键一步,本研究采用因子分析和聚类分析的降维方法,将IgA肾病望闻问切“四诊”宏观信息和实验室检查异常结果及组织病理学改变等微观指标相结合,把该病复杂的证候系统分解成若干“证素”,再通过证素之间的不同组合,建立证型诊断依据,具有非线性特征,符合IgA肾病证素复杂多变的特点。首先通过因子分析寻找隐藏在IgA肾病宏观和微观信息背后支配这些信息的公因子,再将这些公因子进行聚类分析,确定了5个证候群。根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》及《中医临床诊疗术语证候部分》［12］中医证候诊断标准,结合中医理论及临床辨证经验,发现5个证候群所包含的宏观信息与宏观中医辨证学的证候具有相似性。第1类证候群共包含了15个宏观和微观信息,分析宏观信息,具有脾肾阳虚和瘀血证的特征。脾肾阳虚多系病程日久所致,阳虚则外寒即畏寒肢冷,脾阳虚运化失司则食少纳呆,肾阳虚关门不失则夜尿清长,面色白、舌质淡胖有齿痕、脉沉迟皆为阳虚之象。肌肤甲错或有瘀斑、面色紫暗或黧黑、舌质紫暗或有瘀点瘀斑、脉涩或细涩均为瘀血的特征性表现。而微观信息方面将eGFR15~29mL/min、eG-FR<15mL/min、T2、间质炎性浸润(>50%)聚于此类,提示脾肾阳虚兼瘀血证肾脏病理改变和肾功能损害程度均较重,且以慢性病变为主。分析认为IgA肾病随着病情的进展,由气虚向气阴两虚至阳虚的病机演变过程［13］中,正虚邪实均在逐渐加重。临床辨证时,可考虑将慢性肾病4~5期、肾小管萎缩和间质纤维化程度较重者作为脾肾阳虚兼瘀血证的微观辨证参考依据。第2类证候群共包含了12个宏观和微观信息,分析宏观信息,与脾气虚兼痰湿证的表现极其吻合。气虚则肢倦乏力,脾虚中阳不运,痰湿困阻,气机郁滞则脘腹胀满;健运失司,水湿内停发为肢体浮肿,胃气上逆则恶心呕吐;水谷不运则大便溏薄;脉细弱均为气虚之象;肢体沉重、舌苔腻、脉滑均为湿盛之表现。从此类证侯群可以看出,脾气虚常兼挟痰湿证出现。微观信息包含尿蛋白≥3.5g/d、血白蛋白降低、血胆固醇增高,大量蛋白尿乃脾虚及肾,封藏失司,精微下泄所致,血胆固醇增高乃“膏粱厚味”所变,多因脾失健运、痰湿内生,聚而为患,故可考虑将大量蛋白尿、低蛋白血症和高胆固醇血症作为脾气虚兼挟痰湿证的微观辨证参考依据。第3类证候群共包含了18个宏观和微观信息,与肝肾阴虚证相吻合。由于肾开窍于耳,肝开窍于目,肾精不足,耳失充养发为耳鸣;目失滋养致目睛干涩或视物模糊;水不经木、肝阳上亢则头晕;封藏失司可致遗精;冲任失养可致月经不调;午后低热、潮热或盗汗、舌红少苔、脉弦细或细数,皆为肝肾阴虚、虚阳浮越之象。血压增高分析为肝肾阴虚致肝阳上亢之征。微观信息方面包括尿蛋白<3.5g/d、eGFR30~89mL/min、肾小管萎缩/间质纤维化(T1)、纤维新月体、间质炎性浸润(25%~50%)、球性硬化、小动脉管壁增厚,表明肝肾阴虚证可表现为轻中度蛋白尿及不同程度的肾功能损害,且以慢性病变为主。故可考虑将血压增高、纤维新月体形成、球性硬化、小动脉管壁增厚作为肝肾阴虚证的微观辨证参考依据。第4类证候群共包含了9个宏观信息,无微观信息,具有肺气虚和风热证的特征。自汗怕冷,易于感冒为肺气虚卫外不固表现,而恶寒发热、咳嗽、鼻塞流涕、咽红肿痛、舌苔薄黄、脉浮或浮数皆为风热在表的表现,肺气虚与风热证候聚于一类,表明IgA肾病当风热为病时常源于肺气虚弱、卫外不固的病理基础。第5类证候群共包含了15个宏观和微观信息,宏观信息具有气阴两虚和湿热证的临床特征。少气懒言、面色无华、舌淡有齿痕、苔薄白是气虚的表现;五心烦热或手足心热是阴虚浮阳外越的表现;口干咽燥乃阴虚津液无以上承所致;小便黄赤或灼热或排尿不爽、尿色红赤多为湿热下注所致;口苦、舌苔黄腻、脉濡数或滑数均为湿热证表现。气阴两虚与湿热证同聚一类,表明IgA肾病当兼挟湿热证候时常伴随于气阴两虚出现。该证候群还包含尿潜血≥+++、M1、S1、E1、细胞和细胞纤维新月体等微观信息,可见气阴两虚兼湿热证候血尿较重,且以活动性病变为主。有研究认为细胞新月体的形成,是湿热下注、外邪袭肾