下丘脑室旁核的传入与神经递质

下丘脑室旁核的传入与神经递质

脑室侧核（pvn）位于第三脑室侧方的内侧，呈一条长的楔形轮廓。这是大脑前区最显著的核团之一。它是与神经内分泌活动和植物性功能等有关的复合体结构,参与体内电解质与体液平衡、心血管活动调节及其它多项生理功能的调控。本文重点叙述近年来进展较多的下丘脑室旁核调节心血管功能及与心血管疾病的关系。1pvn的结构特点1927年,Gurdjian首先描述了PVN的结构特点,PVN由大细胞和小细胞两种成分组成。我国生理学家朱鹤年于1932年最早在哺乳类动物——袋鼠PVN中发现有神经分泌细胞。2pvn及其公交检流检测2.1PVN的传入纤维PVN的心血管反应调节功能部分起源于对穹隆下器官(SFO)的电刺激,SFO向PVN的投射是血管紧张素能的。一些研究者报道,中脑中央灰质腹外侧部、臂旁核、A5区去甲肾上腺素(NE)能神经元、外侧隔核、内侧及外侧视前区、垂体后叶等结构有纤维投射到PVN。形态学与电生理学证据表明,脑干中A1(延髓尾端腹外侧区)、A2(孤束核区)、A6(蓝斑核)三区NE能神经元也有纤维投射到PVN。值得注意的是,PVN还接受对侧PVN大细胞区及同侧视上核发出的纤维。2.2PVN的传出纤维PVN是延髓头端腹外侧区(RVLM)C1区的P物质能纤维的来源之一;下丘脑投射到脊髓腰骶段的纤维主要来自PVN。PVN也有纤维到杏仁中央核。张凤真(1992)把大鼠PVN的传出投射分为以下通路:①PVN对交感、副交感节前神经元区的投射,包括EW核、孤束迷走复合体、疑核和疑核周区、颈节第V板层内侧部分、胸腰骶节中间外侧柱(IML)及许多平面的中央管周围区域;②PVN投射至脑干心血管活动中枢及其它自主活动中枢,包括孤束迷走复合体、疑核和疑核周区、延髓头端与尾端腹外侧区等循环呼吸中枢、臂旁核等;③PVN对脑干儿茶酚胺能细胞群区的投射:包括A1区、A5区、C1区、延髓上段内侧纵束背侧的C3区和与孤束内侧核相混杂的A2区以及蓝斑的A6区。3pvn内源性神经元/传导束目前已发现PVN中有30余种不同的神经递质。3.1血管紧张素(Ang)脑内包含肾素—血管紧张素系统(RAS),PVN内的AngⅡ是作为一个兴奋性的递质或调质而起作用的。脑内RAS基本上通过AngⅡ与AngⅡ受体亚型l(ATl受体)结合起作用。Bains等(1992)报道PVN内微量注射Ang导致动脉血压升高,但心率不变,此效应可被ATl受体阻断剂阻断,而不能被AT2受体阻断剂所阻断。有证据表明,PVN与视上核(SON)存在着儿茶酚胺能与血管紧张素能通路调节AngⅡ诱导的VP释放,局部渗透压升高或缺水都会导致PVN内的AngⅡ释放,AngⅡ作为一种神经递质或调质在体液调节与电解质平衡中起重要作用。3.2一氧化氮(NO)免疫组织化学的方法已证明,PVN的神经元内含有一氧化氮合酶。研究表明,NO合成减少导致交感神经系统活性增强,血压升高。当交感神经活动增强(如刺激或应激)时,PVN内的产NO神经元活性即增强,提示PVN的内源性NO通过某些抑制机制调节交感活动。据进一步研究发现,PVN中的NO对肾交感神经活动的内源性抑制作用是受γ-氨基丁酸(GABA)系统的调节的。3.3阿片肽类PVN内存在许多β-内啡肽能纤维,β-内啡肽的含量也较高。放射自显影技术证实,PVN内存在μ、δ、κ三种阿片受体。在麻醉大鼠PVN内单独注射纳洛酮可引起血压升高、心率增快。而PVN内注射μ受体激动剂DAGO或δ受体激动剂DADLE均引起动脉血压下降、心率降低,此心血管作用可被PVN内预先注射纳洛酮所阻断,也可被后注射纳洛酮所逆转。此结果提示内源性阿片肽类物质在麻醉大鼠PVN内起紧张性抑制作用。在清醒大鼠PVN内注射μ受体激动剂DAGO1nmol可引起心动过速、血压升高。上述两种结果的不同,可能与大鼠的状态有关。3.4去甲肾上腺素(NE)PVN内有密集的NE能纤维支配,存在α1、α2和β三种NE受体。Deborah等发现NE在PVN的心血管效应可能是通过激活α1和α2受体而实现的。3.5组织胺PVN内含有大量的组织胺能纤维及较高含量的组织胺。Bealer等发现组织胺在PVN的升压作用可能是通过局部释放的NE激活α1受体引起AVP释放而实现的。3.6促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)PVN特别是其小细胞部分内侧亚区,是下丘脑CRH神经元的主要来源。3.7神经肽Y(NPY)NPY作为一个主要的中枢神经递质,主要合成于下丘脑弓状核(ARC),且主要投射到PVN。PVN是释放NPY的主要部位,放射自显影术证实,PVN内存在NPY的结合位点。大鼠NPY在下丘脑对能量平衡与代谢的调节中起重要作用,胰岛素缺少的糖尿病大鼠ARC-PVN通路功能亢进。3.8氨基酸类3.8.1兴奋性氨基酸:谷氨酸与天冬氨酸在PVN内大量存在,组织学研究表明PVN各部均存在谷氨酸免疫反应性神经元。在大鼠PVN内微量注射L-谷氨酸可引起血压升高、心率加快。3.8.2抑制性氨基酸甘氨酸:PVN小细胞部分有大量神经纤维以甘氨酸为抑制性递质。GABA:PVN内存在GABA样免疫反应性神经元及神经纤维,GABA在PVN内的含量也较高,其受体分为A与B两种。PVN内的GABA对PVN对肾交感神经放电的调节作用起内源性抑制作用,PVN内注射荷包牡丹碱可提高平均动脉压和心率。4pvn调节心血管神经元的改变4.1调节植物神经功能PVN是调节支配心血管系统的植物神经输出的一个重要部位,本研究室曾证明,以同样强度的电刺激比较下丘脑PVN、下丘脑腹内侧核(VMH)、下丘脑外侧区(LHA)三个核团部位,以PVN诱发的升压反应最强,心律失常最频繁,与后两者比较具有显著差异。PVN与延髓及脊髓的心血管运动神经元均有联系,对PVN神经元的化学刺激可使RVLM中的网状脊髓束血管运动神经元兴奋。在清醒兔静脉内灌注扩容药Haemaccel可使肾交感传入神经活动减弱50%,PVN小细胞部分的FOS-阳性细胞量明显增多,而大细胞部无明显改变,提示小细胞部分在心血管调节中可能更为重要。PVN小细胞部分神经元与脑干植物神经中枢有往返联系,可直接支配交感神经节前神经元。若激动清醒大鼠PVN可增高动脉血压、心率、肾神经活动与血浆肾素活动。PVN小细胞区在由某些行为应激引起的心血管与肾素反应中起必要的中继作用,虽然在失血时PVN释放VP增加,但一些实验表明,在低容量与低血压时PVN对交感系统与肾素-血管紧张素反应并不发挥重要作用,故Blair等主张PVN自主性区域(autonomicregions)收到的心血管信息可能主要用于调制对血液动力学和肾素释放的行为性效应,而不认为是一种稳态性调节。研究表明,PVN投射到脊髓的神经元可被动脉压力感受器传入所抑制,也可被肺心迷走神经传入所兴奋或抑制,容量负荷或低剂量的ANP能刺激迷走神经传入从而兴奋PVN-脊髓神经元。如用一种兴奋性的氨基酸刺激PVN小细胞部分,可引起升压反应和肾交感神经活动的增加,此效应可被脊髓胸段鞘内注射VP(V1)受体拮抗剂所阻断。提示PVN-脊髓通路可调节心血管神经元的兴奋,而VP在其中作为一种神经递质而起作用。Martin等发现,在PVN内注入荷包牡丹碱可提高平均动脉压,增快心率,体循环平均充盈压增加,此效应可被神经节阻断剂所阻遏,说明对静脉系统的交感神经支配受PVN中GABA能紧张性抑制的影响。而且PVN对肾交感神经放电的调节活动也受GABA的内源性抑制作用所控制。电刺激麻醉兔PVN引起交感神经活动增强(谷氨酸能中继),心肌需氧指数增高,NMDA受体参与交感活动的中枢调节。4.2调节血管升压素(AVP)的合成与释放SON、PVN与终纹床核(BST)是中枢神经系统AVP的主要来源,AVP在植物性调节尤其是心血管活动的调节中起重要作用。高渗、低血压均可引起血AVP水平增高,PVN与SON的AVP基因表达增加,AVP分泌增多。PVN内给予L-谷氨酸或高渗盐水能使血浆AVP水平增高,脑内多巴胺作用于受体可易化高渗引起的VP释放。脑室内注射Ang也可使PVN对VP的释放增多。口服血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂quinapril治疗心衰或高血压的一个重要机制是它可抑制中枢ACE活性,从而使PVN内的VP含量下降。PVN内微注GABA可使AVP释放量减少。中枢(包括PVN)肾上腺髓质素(嗜铬细胞降压肽)对清醒大鼠血浆AVP在高渗时的释放及压力性调节(低血容时释放)起一种抑制作用。以上表明PVN对血浆AVP水平有一定调节作用。现已证实,从延髓的A1神经元到PVN与SON的VP能大细胞部分的去甲肾上腺素能投射途径控制VP的释放。有人推测心血管的传入信息可能是循感受器→孤束核(NTS)→A1→PVN途径,反射性地影响PVN的电活动,从而影响AVP的释放。4.3参与调节压力感受器反射形态学与电生理学研究已证明,PVN与NTS之间存在着双向的纤维联系和机能联系。Ciriello等发现,刺激猫PVN可抑制刺激颈动脉窦神经引起的反射性心动过缓,而损毁PVN则能增强该作用。提示在压力感受性反射中,PVN对心率的变化有紧张性抑制作用。另有研究表明,大鼠PVN可通过投射至NTS的甘丙肽能神经传递抑制压力感受器反应,参与心血管活动的中枢调节作用。PVN兴奋时压力感受性减压反射削弱,NTS内微量注射甘丙肽抗血清能对抗此效应。Shih等(1995)报道,电刺激蓝斑能抑制压力感受性反射的发生,而电解损毁双侧PVN或PVN内微注利多卡因则能阻遏该效应,提示PVN可能是构成蓝斑抑制压力感受性反射的传出通路之一。而Duan等发现,刺激PVN可抑制孤束核中70%的苯肾上腺素反应神经元,当刺激PVN的同时给予苯肾上腺素,则抑制的神经元数量更多,说明PVN兴奋可通过改变孤束核神经元的放电而抑制压力感受性反射。PVN内的兴奋性氨基酸受体与α肾上腺素受体也参与调节大鼠颈动脉体化学感受器受刺激引起的加压反应。4.4参与调节内脏感受器引起的心血管反射兴奋猫肾内化学感受器或电刺激猫肾神经传入纤维,都能兴奋PVN神经元,引起血压明显升高,心率加快及内脏血管收缩,而PVN内注入普鲁卡因则可明显抑制刺激肾神经中枢端引起的升压反应。4.5PVN在应激时的心血管反应中的作用Jin等报道,在清醒大鼠应激反应中,PVN区域去甲肾上腺素含量增加,而NO代谢产物无明显改变,说明外源性应激刺激可引起PVN区域中神经化学递质NE和NO的不同反应。应激时PVN的C-FOS表达增加,PVN参与应激时的心血管效应,PVN小细胞区在某些行为应激中的心血管与肾素反应中起中继作用。应激情况下会引起PVN产生CRF的小细胞神经分泌神经元活动增强,可刺激应激情况下的ACTH释放,也会引起PVN的其它与内脏活动有关的细胞活动增强。PVN/OT轴在应激引起的心动过速中起重要作用。4.6参与调节防御反应Duan等(1997)研究发现PVN参与介导或调节防御反应。电刺激PVN可引起血压升高,心率加快,通气增加,内脏器官血流量减少,后肢血流量增加,压力感受器反射中的心脏运动反应受抑制,这些反应与电刺激下丘脑防御区的反应一致。5pvn与心血管疾病5.1对大鼠的血压和ang的敏感性研究发现,损毁PVN能使高血压大鼠的平均动脉压降低,还能抑制或中止几种高血压(自发性、去氧皮质酮、盐性及Dahl盐敏感性高血压)大鼠的血压继续升高,而损毁Dahl大鼠的PVN和视交叉上核则能阻止盐诱发高血压的产生。Takeda等(1991)报道,对自发性高血压大鼠(SHR)及正常血压的WKY大鼠静注神经节阻断剂六甲胺,能使其血压显著降低,但降压幅度SHR要比WKY大;而PVN损毁后,六甲胺对SHR的降压效应则明显小于PVN非损毁组。此外,SHR大鼠中PVN的内源性NE的基础提高,K+去极化引起的交感神经输出增加,PVN损毁后,SHR大鼠尿中NE减少,这些结果都同以往在SHR大鼠观察到的交感神经放电活动增强的结果相一致,提示PVN在高血压的发生中可能是通过增强交感神经系统的活动而导致血管紧张度增加的。SHR对AngⅡ的敏感性增高,且这种敏感性是先天的。Zini等发现,在SHR大鼠中PVN内氨肽酶A含量高于普通年龄配对的Wistar大鼠,说明此酶参与心血管功能的调节。另有报道,氨肽酶M注入PVN引起血压下降,此作用在SHR更明显,说明此酶的含量与高血压状态有关。以上提示脑(包括PVN)中AngⅡ活动改变可能是某些高血压类型的机制。5.2心力衰竭大鼠pvn表达及其相对功能的改变在心衰与高血压时可通过口服ACE抑制剂quinapril来抑制中枢ACE活性,从而使包括PVN在内的与中枢心血管调节有关的脑区域内的升压素含量下降,从而起到治疗作用。在慢性肾衰大鼠,其PVN内的内源性NO对交感神经系统活动的抑制作用比正常大鼠更明显。心衰时在PVN小细胞及大细胞部分及蓝斑的己糖激酶活性增强,这些改变可能与心衰状态时的VP产生、