应激在中枢神经系统中的作用途径和靶细胞作用机制

应激在中枢神经系统中的作用途径和靶细胞作用机制

不同的受体在不同的刺激源中产生不同的神经内涵反应。因此,应激可以被视为反映特异性中枢解剖和功能回路存在与否的反应。近年来,研究者对特异性应激回路已做过部分讨论,这些应激回路分别参与交感神经元和肾上腺髓质以及HPA轴活性的调节。本文通过分析五种不同的应激源在中枢神经系统可能的作用途径和靶细胞,发现不同的应激源在唤起应答和在神经回路中的作用均有所不同。一、应激信号传递机理束缚应激通过运动神经系统、自主神经系统和HPA系统激活各种内分泌、生理和行为反应。上行性“长神经元回路”环包括几种神经通路,由迷走神经、舌咽神经携载的内脏感觉信息进入脑干到达孤束核(NTS),这些纤维及其侧突终止于NTS的内脏感觉神经元和儿茶酚胺能神经元。NTS内脏感觉神经元双侧中继信息传递到脑桥臂旁核或直接到前脑结构(下丘脑边缘),脑桥臂旁核中继内脏信息传递到丘脑杏仁核和脑岛皮质。几种躯体感觉信息来自于脊髓和三叉神经感觉纤维的机械感受器和疼痛感受器。这些第一级神经元主要通过背角或NTS神经元激活脊髓和延髓的防御和自动反射机制。躯体感觉信号通过第一感觉神经元进入脊髓背根(主要终止于I-V层和背角的X层),而来自头、颈区的信号由三叉神经、面神经、舌咽神经和迷走神经、躯体感觉纤维携载到达脊髓三叉神经核。应激诱导的信号至少通过4个主要途径传递。1.传递到丘脑腹后外侧核和腹后内侧核的疼痛信号由脊髓丘脑束、三叉丘脑束和内侧丘系携载。丘脑皮质纤维在此起源,终止于皮质躯体感觉区。2.一些背角神经元组成脊髓丘脑束。这个多突触的通路在各种脑干网状细胞群中继应激反应,最终到达丘脑中线核群和板内核群。从这里,信号到达边缘皮质区,边缘皮质区与针对应激刺激产生行为反应的组织有关。3.脊髓下丘脑直接通路起源于背角神经元,在脑干内未与其他神经元发生突触联系,上行至下丘脑外侧。经下丘脑外侧的神经元中继把信号传递到下丘脑内侧,主要到室旁核、弓状核和腹内侧核。4.自脊髓感觉神经元到脑干儿茶酚胺能A1和A2区细胞的直接投射(脊髓网状通路)已经被定位。具有双侧终端的上行纤维到达延髓腹外侧,延髓的某些纤维投射到NTS的A2细胞。NTS的A2细胞也能接收来自迷走和舌咽神经的内脏感觉信息,这些内脏感觉信息在NTS中继后传递到延髓腹外侧的儿茶酚胺能和非儿茶酚胺能神经元。起源于A1和A2神经元的腹侧去甲肾上腺素纤维,起源于脑干C1-C2神经元的肾上腺素能纤维,以及起源于蓝斑下层的去甲肾上腺素纤维上行至前脑,支配下丘脑和边缘系统的大部分。束缚应激激活的下行性通路起源于皮质、边缘系统、下丘脑和一些低位脑干的神经元,激活了自主输出系统。下行性通路的组成部分之间(皮质-下丘脑、边缘系统-下丘脑、边缘系统-脑干、下丘脑-脑干纤维)的相互联系共同调节应激反应。源自下丘脑的神经通路投射到正中隆起(下丘脑-垂体束)和自律中心。自律中心主要包含直接支配脑干副交感神经节前纤维和脊髓交感神经节前纤维,以及A5区去甲肾上腺素能神经元。束缚应激也能激活躯体运动系统。在新皮质区,信号从躯体感觉系统传递到躯体运动系统,而腹侧苍白球起着联接边缘系统和躯体运动系统的作用。腹侧苍白球可能调节束缚应激的信息到运动系统的传递。二、fos免疫细胞化学冷应激通过代谢、内分泌、自动调节和行为机制诱导产生调和反应。环境中温度的变化激活了温觉感受器,信号由可激活背角和脑干神经元的第一感觉神经纤维携载。来自第Ⅰ、Ⅱ层背角神经元的热刺激可以通过网状脊髓束到达延髓腹内侧,而有害的热信号通过脊髓网状丘脑束到达上乳头核中间部和丘脑板内核。尽管研究发现有害的热刺激激活II层含有mu-opioidreceptorMOR-1的神经元,但是并不能说明该细胞在急性机械性或化学性有害刺激的痛觉传递中起作用。体内温觉感受器的信号可由内脏感受器纤维携载到达NTS或通过体液通路影响其他热敏感性神经元。内侧视前核和中央视前核外侧亚核是前脑体温调节中枢。在冷暴露的大鼠,联合使用束路示踪和Fos免疫细胞化学技术,可证实低位脑干到视前区体温调节细胞群的投射。该通路是冷应激信号到达前脑的上行性路线之一。冷应激反应的下行性环路依然没有定位。有必要对以下两条通路给予关注。1.室旁核促从剂释放激素室旁核神经元可以通过神经体液机制和神经机制调节散热机能:a、冷应激除了增加TRHmRNA表达外,对室旁核促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)没有作用。下丘脑—垂体—甲状腺轴是冷应激激活的有效环路之一。b、视前核轴突终止在室旁核背侧小细胞性神经元。室旁核提供的下行纤维束投射到胸髓中间外侧细胞柱交感神经节前神经元。2.递兴勉性信号到达机制兴奋性信号传递到下丘脑外侧的舒血管神经元。视前区轴突终止在腹盖区、外周导水管中央灰质、中脑、桥脑、延髓网状结构,视前区的温觉信息传递兴奋性信号到达视上核和导水管周围灰质,传递抑制性信号到达下丘脑室旁核(PVN)大细胞群和下丘脑背内侧区。另外,内侧视前核的三个投射在冷应激反应中尤为重要:a、视前核轴突支配吻侧延髓网状结构,在此副交感神经节前神经元构成上泌涎核。b、内侧视前核神经元与脑干缝核存在相互作用的神经联系,分泌5-羟色胺的中缝核支配脊髓,包括中间外侧柱交感神经节前纤维。c、视前核投射终止在延髓背内侧部分。三、胰岛素诱导的低血糖症激活的元轴理厂胰岛素诱发的低血糖症通过HPA轴和中枢自律系统两条主要途径诱发应激反应。1.外周血crh和血管加压素神经元的信号输入低血糖可通过明确的神经通路激活CRH神经元。CRH和血管加压素在胰岛素诱发的急性低血糖反应时与促肾上腺皮质激素(ACTH)快速释放有关。下丘脑CRH和血管加压素神经元的信号输入来自于脊髓背内侧,受血浆葡萄糖和胰岛素水平影响。在外周,葡萄糖敏感性纤维在迷走神经内上行,终止于NTS。胰岛素对在最后区(postrema)和NTS的神经元直接施加影响。2.旁核及其他侧缘神经元下丘脑和边缘叶的下行性轴突终止在脊髓副交感神经和交感神经。这些神经元的节前纤维到达外周神经节细胞支配肾上腺。副交感神经元支配胰腺内分泌过程中产生胰岛素的细胞,而背侧迷走神经运动核是该副交感神经元的原始位点。⑴从下丘脑、下丘脑室旁核发出主要的下行性通路到达迷走神经背侧运动核和脊髓中间外侧柱,该通路由多种肽能轴突组成。投射到下丘脑内侧的儿茶酚胺神经元参与低血糖引起的摄食并激活下丘脑摄食环路。⑵下丘脑背内侧核含有直接支配迷走—胰腺的神经元。⑶在弓状核的阿黑皮素原(POMC)神经元投射到背侧迷走神经运动核和疑核及胸交感神经节前神经元。部分弓状核的POMC神经元含有安非他明转录调节肽(CART),是瘦素(leptin)的靶细胞。这些POMC/CART神经元投射到脊髓支配的交感神经节前神经元。这条通路有助于瘦素对神经自律系统的影响。自律节前神经元直接接收来自边缘前脑(杏仁体中央核和终纹基底核)的输入信息。在杏仁体中央核特异性细胞群,胰岛素诱导的c-fos活性揭示这些细胞可能有助于急性低血糖应激。四、hpa轴的激活出血迅速激活HPA轴,PVN的小细胞性CRH神经元和大细胞性血管加压素神经元参与HPA轴的激活。做为对急性出血的应答反应,下丘脑室旁核CRHmRNA合成增加,垂体门脉血液中的CRH浓度增加。来自外周压力感受器,渗透压感受器和血管紧张素Ⅱ受体的信号会聚在下丘脑和视前区神经元回路。HPA轴的激活至少与血管紧张素Ⅱ、房性促尿钠肽和血管加压素三种神经肽有关。到视上核—下丘脑的神经元回路的输入可能是1)体液性的,或者是2)神经性的。1.血管紧张素和出血类神经元fos表达穹窿下器(subfornicalorgan)和最后区对血管紧张素Ⅱ非常敏感,血管紧张素Ⅱ和出血一样在神经元中诱导Fos表达。从这里,出血诱导的体液信号经神经通路(穹窿下器神经元投射到视前核—下丘脑回路,最后区神经元投射到NTS)进一步传导。2.压力感受器前发生神经元⑴穹窿下器的细胞直接投射到视上核大细胞群和室旁核;或它们的信号经过器官血管层终末(organumvasculosumlaminaeterminalis)和内侧视前核含有房性利尿钠多肽的神经元中继,到达视上核大细胞群和室旁核。⑵血管紧张素Ⅱ可以经过最后区到达NTS,除此之外,来自于心脏和心房压力感受器的神经输入终止在NTS神经元。急性出血引起的血压和血容量的下降激活这些感受器。⑶来自于NTS的信息可以经过儿茶酚胺能或多肽能神经元传递到PVN。⑷循环血容量减少的输入信息优先激活延髓腹外侧尾部的胺能神经元(A1去甲肾上腺素细胞群和C1肾上腺素能细胞群)。这些神经元接受来自NTS的非儿茶酚胺能的输入信息。A1和C1神经元促进下丘脑神经内分泌的去甲肾上腺素和肾上腺素能神经支配。A1细胞群是上行性去甲肾上腺素能投射的主要来源,该投射到达下丘脑血管加压素能神经元。A1神经元的活性与压力感受器的信息输入呈负相关。⑸NTS神经元支配下丘脑穹窿旁(perifornical)细胞,该细胞可投射到穹窿下器。这条神经路线可能对穹窿下器含有血管紧张素Ⅱ的细胞提供神经反馈,或者可能使与压力感受器相关的体液信号结合到脑血管紧张素Ⅱ感受器。低血压时,杏仁体中央核调控投射到脊髓中间外侧核的脑干神经元活性。室旁核、穹窿旁核和下丘脑背侧尾部神经元投射到胸交感神经节前神经元。通过这些下行性神经纤维激活交感肾上腺系统参与出血引发的应激反应。五、内脏痛觉信号传递PVN和正中隆起可以传递与疼痛有关的信号。通过脊髓下丘脑束或脑干儿茶酚胺和非儿茶酚胺能神经元的活动,感受疼痛的信号可以间接到达下丘脑—垂体系统。传递有害和无害刺激的Aδ纤维和调节感觉信号的C类纤维上行到达延髓,该上行性通路可能参与疼痛激活的自律反应。第一感觉神经元(背根的核周体和三叉神经节)终止在脊髓背角和三叉神经感觉核的各种类型细胞。第二(和/或第三)感受伤害的神经纤维行走在脊髓丘脑束、脊髓网状丘脑束、脊髓网状束和脊髓下丘脑束。脊髓丘脑束、脊髓网状丘脑束投射终止在具有激动作用的脑皮质区(扣带回、梨状体、内嗅区)。脊髓下丘脑束直接把信号传导至下丘脑外侧,可以继续传递到PVN。通过神经激肽-1(NK1)受体活化作用接受有害的皮肤和内脏刺激的I层神经元投射到NTS,参与疼痛和心肺反应的整合。而且,该投射中接受内脏刺激的一部分神经元可能接受外周、局部或神经棘源性(supraspinalorigins)的生长抑素能输入。由次可见,有关痛觉的上行性信号直接或间接地传递到PVN。内脏痛觉信号主要由迷走神经和舌咽神经传递到NTS。信号由NTS双侧传递到臂旁核,进一步到达丘脑。这条通路终止在皮质内脏感觉区(边缘系统前部、边缘系统内部、扣带回皮质前部)。传统观点认为,背角内侧丘系通路与痛觉无关。但是,近来临床和实验研究发现背角通路在内脏痛觉信号中继方面起着重要作用。一部分伤害感受信号经过脑干儿茶酚胺能神经元中继,通过腹侧上行性去甲肾上腺素能神经束传递到下丘脑。毁损该神经束对应激(包括有害刺激)产生阻断作用。绝大多数去甲肾上腺素能纤维沿同侧上行支配同侧PVN。所有节段的伤害感受神经元皆可投射到延髓腹外侧。延髓腹外侧神经元(包括A1和C1细胞群)接收内脏感觉信息,通过NTS传递到门脉系统,参与内脏感受信息的中枢处理。近十年来,延髓腹外侧尾部(VLM)已经成为疼痛控制系统的主要研究对象。轻微刺激VLM可产生长时间的痛觉缺失。延髓腹外侧尾部网状结构外侧(VLMlat,lateralpartoftheventrolateralmedulla)位于三叉神经脊束核和网状外侧核(LRt)之间,起着重要的拮抗痛觉的作用。投射到脊髓层(spinalcordlaminae)参与痛觉传递的神经纤维起始于VLMlat。VLMlat参与双突触通路,该通路包括脊髓投射到脑桥A5的去甲肾上腺素能神经元,可能传递VLM产生的α2-肾上腺素受体调节的痛觉缺失。VLM被认为是痛觉、心血管和运动功能的整合中枢。此外,NTS包括A2去甲肾上腺素能和C2肾上腺素能细胞群也接收迷走和舌咽神经的内脏感觉信息。NTS神经元投射到延髓腹外侧、蓝斑,分散于包括PVN在内的前脑区。信号可以直接或通过臂旁核到达下丘脑和杏仁体。NTS的几种非儿茶酚胺能神经元接收来自脊神经的伤害感受信号。伤害感受纤维(或其轴突)可以通过脊髓网状丘脑束到达蓝斑。蓝斑的神经元在疼痛刺激的应答反应中活性增加。蓝斑的酪氨酸羟化酶阳性细胞投射到PVN。在PVN,儿茶酚胺能传入纤维释放NE/E,并且能够通过CRH神经元直接激活或通过谷氨酸能中间神经元间接激活CRH基因的表达以及ACTH的释放。而且,CRH能激活蓝斑的去甲肾上腺素能神经元。在脊髓I层投射神经元和围绕外侧新月体及外侧中间亚核的臂旁核痛觉神经元存在广泛的兴奋性轴-树联系。臂旁核在自律调节(心血管、呼吸、味觉)和伤害感受中可能起着二级整合位点的作用。来自于腰椎背角表层和延髓三叉神经核的神经纤维沿脊髓小脑束上行到臂旁核。臂旁核也是从NTS到前脑传递内脏信息的主要位点。通过三叉神经、面神经、舌咽神经和迷走神经上行的重要的传入神经纤维会聚在脊髓三叉神经束,沿第二颈髓尾部吻侧终止在脊髓三叉神经核。从这里,第二级感觉神经元进入脊髓丘脑束