新药申报中包装系统的选择

新药申报中包装系统的选择

对于药物，包装系统应适用于预期的临床用途，并对药品具有保护作用、功能、兼容性和安全性。包装系统是指容纳和保护药品的所有包装组件,包括直接接触药品包装材料和对药品起额外保护作用的次级包装组件。近些年,由于药品选择的包装不当,安全性问题时有发生,如:天然胶塞溶出的异性蛋白对人体产生热源等过敏反应;玻璃安瓿、输液瓶在强酸、强碱性药品的作用下组份被溶出并出现玻璃脱片现象,产生堵塞血管、形成血栓或肺肉芽肿隐患;PVC塑料包装中的添加剂邻苯二甲酸二辛酯(DEHP)对胎儿、新生儿和青春发育期的男性等特殊人群有潜在的高危风险,并且会对有些药物产生较强的吸附作用使药物的有效浓度下降。包装系统对于药品的质量保证有重要的意义。本文主要针对新药申报中包装系统的选择如何在申报资料中予以体现进行探讨和论述。1药用剂量对企业包装的影响包装系统的保护作用主要指包装系统应为药品提供充分的保护,以保证药品在有效期内避免光照、溶剂损失、接触活性气体(例如氧气)、吸收水蒸气和微生物污染等造成药品质量的下降。包装系统的功能性主要指其设计具有改善患者的依从性、减少浪费、方便使用或其他功能。包装系统应能够按照说明书的要求定量给药或具备按照要求的速度给药的能力,如预灌封注射器、透皮贴剂、定量管、滴管或喷雾瓶、干粉吸入器和定量吸入器等。包装系统的相容性和安全性也是药品包装必须具备的特性之一,即包装材料与药品之间无发生严重的相互作用,并导致药品有效性和稳定性发生改变,或者产生安全性风险。整个包装系统中各个组件不会迁移出有害或过量的物质,使患者在接受药品治疗时承受包装系统带来的安全性风险。根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》国家食品药品监督管理局(SFDA)2004年发布了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》(2004年局13号令)。这些法律法规中明确规定:药品生产企业使用的直接接触药品的包装材料和容器必须符合药用要求和保障人体健康、安全的标准,由国务院药品监督管理部门批准注册。这些规定规范了药用包装材料注册管理工作,强化了药用包装材料注册管理中标准、检验、申报等方面的工作。在中国,直接接触药品的包装材料和容器实行注册管理,药品采用的包装材料需有国家正式批准的证明文件/批准文号。涉及批准注册的包装材料有11大类:输液瓶(袋、膜及配件);安瓿;药用(注射剂、口服或者外用剂型)瓶(管、盖);药用胶塞;药用预灌封注射器;药用滴眼(鼻、耳)剂瓶(管);药用硬片(膜);药用铝箔;药用软膏管(盒);药用喷(气)雾剂泵(阀门、罐、筒);药用干燥剂。而在美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、日本等药用包装系统是与药品一起进行申报,对包装材料不单独进行批准。我国药用包装材料的注册管理独具特色,也极大地推动了我国药用包装行业的发展,为保障药品安全有效起到了积极的作用。2药品污水处理系统及其他级包装组件的选择要求按照国际通行的原则,在药品的质量控制体系中包括4个部分内容:终产品的控制,生产过程的控制,原料药/辅料的控制,包装材料/贮存条件的控制。其中包装材料的控制是药品质量控制中的一个重要环节,越来越受到药品监管当局和药品研发及生产企业的高度重视。2002年9月ICH修订发布的M4指导原则为“注册申报资料的通用技术文件(CTD)格式要求”,其中3.2.P.2.4和3.2.P.7模块为有关制剂的包装系统内容,3.2.S.2.4和3.2.S.7模块为有关原料药的包装系统内容。以制剂申报说明,3.2.P.2.4模块部分为药品包装系统的申报内容,规定了申请者应该提供包装系统的选择依据,并包括以下内容:①应对用的包装系统的选择过程及合理性进行说明;②应对选择的直接接触的包装材料进行验证;③应考虑制剂与包装容器或标签的相容性和包装材料的安全性;④对药品的次级包装必要时应进行说明;⑤应对用于储存、运输环节的包装系统对药品的适应性情况进行说明,包括包装材料防潮和避光功能、包装材料与制剂的相容性研究结果、包装材料的安全性和使用适应性等。3.2.P.7模块规定了申请者应提供所用的包装材料的信息,由以下内容构成:①直接接触药品的包装材料:各成分的特性及质控指标,特别是每个组件确定的功能,以及与其他系统组件的相互关系。需要时应提供关键尺寸示意图予以说明。各成分的质控指标应包含描述、鉴定和检查项,同时提供其检验方法及验证内容。②每个组件:以图表和必要的说明对系统各组件的物理性质、功能及材料构成(包括加工辅助剂)进行描述。③每个组件材料的构成:列出所有材料详细的化学成分或配方。以包装材料是塑料材料为例,应包括主要的添加剂,特别是那些容易迁移的物质,如抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂、着色剂等。④每个化学成分:需提供其化学名称,化学成分的CAS登记号、化学结构式,化学分子式及分子量等。在3.2.P.7模块对于非功能性的次级包装组件只需提供概述即可,有功能的次级包装组件就必须提供相关的信息。SFDA2010年9月发布的《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》国食药监注387号文件中,与ICH发布的CTD规格文件要求略有不同,将制剂包装系统的研究内容放在3.2.P.2产品开发这个模块中,其中3.2.P.2.4模块为包装材料/容器,除要求按照ICHCTD格式3.2.P.2.4模块提供包装系统选择依据的研究内容外,我国包装材料实行注册审批制,需要填写表,说明包装材料选择的合法性,见表1。2.3.P.2.5相容性模块要求简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性研究内容。3药品的实验研究药品和包装材料的相容性研究主要是针对包装材料对药品的影响进行,通过相容性研究,选择并确认包装用于其研制药品的安全性,其研究过程主要分为6个步骤:确定直接接触药品的包装组件;了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件;分别针对包装组件所采用的不同包装材料进行提取研究;进行制剂与包装材料的相互作用研究,包括迁移试验和吸附试验;对制剂中的浸出物进行安全性评估;对药品与所用包装材料的相容性进行总结,得出包装系统是否适用于药品的结论。药品与包装材料相容性研究的内容主要包括3个方面:提取研究,相互作用研究(包括迁移试验和吸附试验),安全性研究。3.1分析前处理条件和方法对于可提取化合物的提取物提取剂的选择和提取温度提取研究是指用适宜的溶剂,在较剧烈(参考制剂工艺)的条件下,对包装组件材料进行的提取试验研究,目的是通过提取试验研究发现和量化潜在的浸出物,并从提取试验研究中获得的可提取物种类(包装材料中溶出的添加物、单体及其降解物)和水平信息,对于发现的这些化合物建立灵敏的、专属的分析方法,以指导后续的浸出物研究(迁移试验)。提取溶剂通常应具有与制剂相同或相似的理化性质,重点考虑pH、极性及离子强度等。提取条件一般通过提高加热温度和延长加热时间的方式尽量多地提取出包装材料中的可提取物质;但应注意提取条件不能太过剧烈,以避免可提取物完全不能反映浸出物的情况发生;同时还应注意提取材料的制备及与提取溶剂适宜的计量配比,即材料的表面积(或重量)与溶剂的体积比。分析测试通常用GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等方法,一般根据包装的安全性要求计算出的分析评价阈值(AET),选择可达到其能灵敏检出的分析方法;并进行简单的方法验证,包括灵敏度和专属性等。3.2迁移试验的目相互作用研究由迁移试验和吸附试验组成。迁移试验用于监测从包装材料中迁移并进入至制剂中的物质;吸附试验则用于评价由于吸附或吸附作用可能引发的活性成分或功能性辅料含量的下降情况。迁移试验所用包装材料在拟定的接触方式及接触条件下,浸出物(包括种类和含量)不会改变制剂的有效性和稳定性,且不至于产生安全性风险。提取研究的目的是尽可能多的了解包装组件材料可能的添加物质,并据此建立专属、灵敏、可行的分析方法;而迁移试验的目的则是检测制剂中真实的浸出物情况,并据此进行安全性评估。迁移试验通常会用提取研究过程中建立的分析测试方法,在进行浸出物测定时,因浸出物的浓度往往大大低于可提取物,且浸出物的测定结果是进行安全性评估的数据依据,故应对浸出物的测定方法进行全面的方法学验证,包括专属性、灵敏度(检测限、定量限)、线性及范围、重复性等;以证实其方法能灵敏、准确、稳定地检出制剂中的浸出物。如果浸出物与可提取物种类不一致时,即浸出物超出了可提取物范畴,可提取物检测方法不适用时,则应针对浸出物的情况建立新的分析测试方法,并对新建方法进行充分的方法学验证,以确保所建方法可灵敏、准确地检出相关的浸出物。吸附试验吸附试验是对活性成分或辅料是否会吸附或浸入包装材料,进而导致的制剂质量改变所致的可能的有效性及安全性研究。通常,吸附试验可通过制剂的稳定性试验增加相应的检测指标进行。例如活性成分、防腐剂、抗氧剂含量等。3.3文献资料查询和资料说明主要根据迁移试验获得的浸出物信息,分析浸出物的化合物种类及含量,进行结构鉴定,并根据结构归属其毒性风险级别,通过文献及毒性数据库查询相关的毒性资料,换算成人每日允许最大暴露量(PDE),评估浸出物是否存在安全性风险(根据测定的浸出物水平计算每日暴露量,与毒理学评估中得到的PDE进行比较),作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。4药品与包装材料的克服是否需要进行相容性研究,或是进行何种包装材料的相容性研究,应基于对制剂与包装材料发生相互作用可能性的风险进行评估。根据美国FDA1995年发布的相关指导原则,不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险级别是不同的,见表2。较之口服制剂,吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等,因其制剂给药后将直接接触人体组织或进入血液系统,以及大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性(助溶剂、防腐剂、抗氧剂等)的辅料,其与包装材料发生相互作用的可能性较大;按照药品的给药途径及其与包装材料发生相互作用的可能性分级,这些制剂被列为可能与包装材料发生相互作用的高风险制剂。对高风险制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究,用研究结果证实包装材料与制剂具有良好的相容性,或是所选包装材料用于其制剂是安全的。除了按照制剂的风险级别要求进行相应的相容性研究外,以下情况,也应考虑进行药品与包装材料的相容性试验,以避免因为包装系统产生药品的安全性问题:①当选择的包装材料用于一个新产品的开发时;②当药品和/或包装材料的配方