摄食中枢的神经化学机制

摄食中枢的神经化学机制

20世纪60年代以来，由于神经化学和神经药理学的发展，人们开始研究喂食的化学控制的原理，提出食物间化学控制的理论。本文在以往综述的基础上,对这方面的工作做一回顾。一、摄食中枢vmh十九世纪末期,Mohr最早报告,脑底部某些区域的损害,可引起过食和肥胖。几年以后,Erdhein报告,下丘脑损害但不伴随垂体机能不全,也可引起肥胖症。1927年,Smith等将铬酸注射到动物的下丘脑而不损伤垂体,也引起肥胖。Keller用外科手术的方法毁损狗的下丘脑,动物摄食增加,继而发生肥胖。至此,对下丘脑在摄食控制中的作用,有了较明确的认识。由于Horsley-clarke立体定位仪的出现,使学者们有可能选择性地毁损和刺激脑内深部的一些细小结构,这种技术很快就被运用到摄食中枢的定位研究。Hetherington和Ranson报告,毁损下丘脑腹内侧核(VMH),大鼠摄食量大增,不知饱足。Anand和Brobeck观察到,毁损大鼠下丘脑外侧区(LHA),动物拒饮拒食。此时,提出下丘脑摄食中枢的概念。如果将电极埋藏在下丘脑VMH时,动物在缺食状态下倾向于较多地发生自我刺激行为。埋藏电极刺激LHA可引起饱足的动物进一步摄食。因此,人们称VMH为“饱中枢”(satietycenter);称LHA为“摄食中枢”(feedingcenter)。Ahlskog用6-羟多巴胺(6-OHDA)特异性地毁损从低位脑干、向上投射到下丘脑和边缘前脑的去甲肾上腺素能腹束(VNAB),发现鼠过食而肥胖。但是进一步的研究指出,毁损VNAB动物出现的过食不同于毁损VMH性过食。垂体切除可阻止毁VNAB引起的肥胖;但不能阻止VMH毁损性肥胖。Grossman等用海人酸(kainicacid)注射到鼠的LHA,选择性地毁损LHA中的神经细胞,但不损害LHA中的路过纤维,结果动物出现不饮不食,而运动和觉醒行为不受影响。因此,目前多数人仍认为,下丘脑VMH和LHA是调节摄食的基本中枢。Mayer等用金硫葡萄糖(GTG)注入小白鼠体内,可使鼠逐渐发生多食而肥胖;而同样毒性的非葡萄糖金硫化合物如金硫半乳糖及金硫苹果酸却无此作用。用放射自显影术检查证实,GTG在脑内的主要作用部位是VMH。电生理的工作表明,下丘脑VMH和LHA中都含有葡萄糖敏感神经元,其数量各占VMH和LHA中记录细胞的30%。用微电泳的方法将葡萄糖导入VMH和LHA,前者细胞放电增加,后者细胞放电减少。电泳胰岛素和脱氧葡萄糖2-DG,则LHA葡萄糖敏感神经元兴奋,VMH葡萄糖敏感神经元抑制。以上所引的资料表明,VMH和LHA都具有识别葡萄糖的神经元或称葡萄糖感受器(glucoreceptor)。因此设想,将葡萄糖直接注射到下丘脑摄食中枢,理论上应能改变动物的摄食活动,但实验结果不支持这一假设。例如,通过埋藏导管将葡萄糖直接注入下丘脑VMH,不能中断鼠、猴摄食。将2-DG晶粒直接放置于鼠的摄食中枢(LHA),该鼠进食量增加;而同一部位放置葡萄糖晶粒不能抑制其吃食。1978年Oomura为VMH存在着葡萄糖感受器又提供了新的证据。他将用VMH粗提物注入兔体内所获得的抗-VMH抗体电泳入VMH,使其特异性地与VMH神经元上的葡萄糖受体相结合,发现原先对葡萄糖发生反应的细胞在一阵损伤性放电以后,电位突然消失,其作用是不可逆的。二、药代动力学研究和模型探索1967年,Davis把饱鼠的血输给饿鼠,观察到饿鼠摄食量显著减少。这一事实,引起神经生理学家们极大的兴趣,便设想在饱饿动物之间进行脑室和脑组织灌流,以寻找中枢内是否有饱饿因子。Myers等在饿猴的第三脑室抽取脑室液或在LHA进行推挽灌流,将流出液注入饱猴的LHA,引起后者出现摄食反应,潜伏期约5～30min,灌流开始后的60min内平均进食量达27g。相反,从饱猴VMH灌流出的液体注入饥饿猴的VMH,则可抑制后者的摄食活动。Beleslin等在清醒饱猫和饱猴下丘脑推挽灌流,发现流出液中另一种未知物质,能使鼠胃肌收缩,其效应类似5-羟色胺(5-HT),但不能被5-HT受体阻断剂methysergide阻断。他们猜测这种未知物质可能是前列腺素(PGE)。前列腺素注入下丘脑可抑制鼠摄食和饮水。Hervey用连体动物(paradioticanimals)进行实验,发现毁损连体鼠其中一只鼠的VMH,结果该鼠多食而肥胖;但另一鼠则摄食量减少,体重减轻。这提示,VMH毁损后,动物仍能产生饱因子,经血流影响VMH完整的鼠,使后者食欲下降,但前者本身对饱因子无反应。无机离子浓度也可能参与饱饿调节。早在1911年,Freund就报告,血液中钙离子浓度的变化可以引起体温的变化。1934年,Kym观察到,下丘脑注射钙离子可以阻止静脉注射麦角新碱(ergotoxin)引起的发热反应。环境温度可以影响人和动物的摄食,也是人们早已知道的事实。因此,有人用高浓度的钙离子或钠离子溶液在清醒猫、鼠下丘脑进行推挽灌流,发现在一段较长的潜伏期后,动物进食量大增,而换用钾或镁离子溶液灌流同一部位则无效。将含高浓度钙的人工脑脊液注入饱鼠的脑室,该鼠进一步摄食,而且这种效应不被肾上腺素α或β受体阻断剂酚妥拉明和心得安所阻断。表明钙离子引起动物摄食增加,并不是通过促进单胺能神经元轴突末梢释放递质NE引起的;但是饥饿动物下丘脑中是否钙离子浓度增高,尚未见报道。三、对大鼠摄食的影响Grossman报告,将1～5μgNE晶粒通过导管置于大鼠的LHA,经5～10min,动物开始摄食,作用持续20～40min。给药后1h内大鼠平均吃4.3g食物。LHA放置士的宁、氯化钠、血管舒张或收缩药以及改变局部pH,对摄食活动均无明显影响。他还进一步观察到,将NE放置到LHA前1h,静脉注射肾上腺素能阻断剂ethoxybutmoxane(5mg/kg)可以完全阻断NE引起的吃食效应。Myers等也观察到,去甲肾上腺素注射入饱猴LHA,进一步摄食和饮水,摄食量增加的程度与药物的剂量有关。内源性递质NE是否具有外源性NE的作用?药理实验证明,LHA放置去甲丙咪嗪,阻止突触小泡对NE的重摄取,饱鼠进一步摄食。室旁核(PVN)注射强内心百乐明(tranylcypromine),促进突触小泡释放内源性NE,也可使鼠摄食增加;而注射NE合成抑制剂α-MT(α-甲基酪氨酸)等药物则可消除强内心百乐明引起的吃食效应。下丘脑推挽灌流实验也证明,鼠进食时VMH流出液中同位素标记的3H-NE含量增高。Myers等还进一步观察到,当葡萄糖或流质饮食直接注入鼠十二指肠时,下丘脑LHA和VMH流出液中去甲肾上腺素释放量具有相反的关系,即当LHA流出液中NE的含量增高时,VMH流出液中NE含量降低。Booth普查间脑内去甲肾上腺素敏感的部位,发现能引起鼠摄食增加的最敏感部位不在LHA。Davis等重复了Booth的实验,指出这个最敏感的部位是下丘脑前外侧区(antrolateralhypothalamus)。另一些学者还观察到,下丘脑穹窿区注射NE,能抑制动物摄食。Leibowitz在500多只鼠的35个不同部位注射去甲肾上腺素,结果表明下丘脑以外的脑区对NE几乎不起反应,内侧下丘脑区特别是室旁核对NE反应最敏感,引起最大的摄食反应;而NE注入下丘脑穹窿周围外侧(lateralperifornicalhypothalamus)则抑制饥饿鼠摄食。去甲肾上腺素注入室旁核产生进食反应的潜伏期是0.5～2min,(而注射到室旁核以外的结构则潜伏期长达5～10min),阈值剂量为1～4.2ng。室旁核是去甲肾上腺素增强摄食反应的最敏感部位这一事实,与组织化学和生化分析的结果一致。下丘脑特别是室旁核分布有丰富的儿茶酚酸神经末梢。测定下丘脑推挽灌流液中14C标记的内源性去甲肾上腺素含量,发现鼠吃食时室旁核14C-NE含量显著增高,而下丘脑前区及腹外侧区的NE含量变化不大。目前多数作者同意,去甲肾上腺素增加动物吃食,是通过α受体起作用。例如去甲肾上腺素与β受体结合,则动物摄食减少。肾上腺素α受体与“饥饿觉”有关,β受体与“饱觉”有关。下丘脑内注射去甲肾上腺素引起饱鼠摄食的效应可被α受体阻断剂酚妥拉明(phentolamine)阻断而不能被β受体阻断剂心得安(propranolol)阻断。中枢α受体激动剂氯压定(clonidine)置于LHA可引起鼠摄食增多。脑室注射β受体阻断剂心得安,猫摄食量增加,胃电出现特征性的饥饿波。穹窿附近注入β受体激动剂异丙肾上腺素,动物吃食减少,若同时应用β受体激动剂和α受体阻断剂,则对摄食抑制的作用更显著。药理实验的结果指出,室旁核以α受体分布较集中,穹窿区主要分布β受体。Leibowitz和Brown运用组织化学、药理和行为观察相结合的方法进行实验,结果表明脑内特别是室旁核合成儿茶酚胺,使动物发生摄食行为,起源于脑桥A5,6和延脑A1细胞群的被盖中央背束(dorsalcentraltegmentaltract,DCTT)是这种功能的结构基础;而起源于脑桥A5延髓A1和中脑A8,9细胞群,轴突分布于下丘脑穹窿周围的腹侧被盖中央束(ventralcentraltegmentaltract,VCTT)与摄食抑制有关。四、-氨基丁酸受体阻断剂对大鼠摄食的影响(一)多巴胺(DA)大鼠LHA放置DA可以引起吃食。Ungerstedt发现,将6-OHDA注入双侧LHA;或将注射部位逐渐下移到黑质,都可引起大鼠不饮不食。但如果将6-OHDA注入黑质以下的区域,则动物不出现拒食现象。这一结果说明,黑质纹状体束内的多巴胺纤维与动物的摄食有关。为了进一步证实DA耗竭对摄食的影响,有人用6-OHDA毁损黑质纹状体束之前,预先给鼠注射desmethylimipramine以阻断NE神经末梢摄取6-OHDA,又用pargylin加强6-OHDA耗竭DA神经元,结果发现纹状体DA的含量显著下降,鼠拒食。另一个证据是注射6-OHDA毁损DA上行通路,动物拒食的现象可被注射DA受体激动剂阿扑吗啡(apomorphine)翻转;而阿扑吗啡不能翻转电毁LHA的鼠出现的拒食。以上的工作表明,DA的作用主要是促进动物摄食;但另一些实验结果与此不一致。例如,通过慢性埋藏导管将DA注入LHA或下丘脑穹窿周围,都可使鼠摄食减少。将DA电泳入LHA,可抑制LHA中葡萄糖敏感神经元放电。(二)5-羟色胺(5-HT)Kruk报告,脑室注射5-HT100μg,显著抑制饥饿鼠摄食。这种效应可被5-HT受体阻断剂cyproheptadine阻断,不能被DA受体阻断剂pimozide阻断。注射5-HT于室旁核,鼠摄食减少;注射5-HT到下丘脑穹窿周围,饥饿鼠摄食增加。可见,5-HT在不同部位,效应不同。Karen等报告,电毁损鼠中缝核,多数鼠表现摄食饮水减少;少数鼠出现摄食、饮水增加。毁损鼠中缝背核和中缝中央核,前脑5-HT含量下降70%,在VMH毁损后不再出现过食肥胖。从这些结果看来,由中缝核发出的5-HT通路似乎是促进动物摄食。(三)乙酰胆碱(ACh)脑内注射ACh,主要引起动物饮水。Grossman报道,大鼠LHA放置碳酰胆碱(CARB),鼠大量饮水,而不发生摄食。另一些实验结果表明,ACh也可使动物摄食增加。例如Smith等置CARB于LHA后,发现鼠进食增加。注射CARB到鼠、猫、羊和兔的乳头体、视前区、隔和海马等结构,都可引起摄食活动;并且发现,向同一瘘管内放置CARB的次数愈多,摄食的反应愈明显。向膈区内注射阿托品则抑制摄食。这些结果表明,ACh可以通过边缘系统的许多结构,促进动物摄食。(四)γ-氨基丁酸(GABA)Grandison等报告,注射GABA激动剂氨甲基羟异唑(muscimol)于饱鼠VMH,可引起进一步摄食。这一效应可被GABA受体阻断剂(bicuculine)阻断而不能被α-肾上腺素受体阻断剂酚妥拉明阻断。Kelly等将GABA直接注入下丘脑VMH,鼠摄食增加,γ-氨基丁酸受体阻断剂印防己毒素(picrotoxin)可阻断这一效应。在清醒鼠下丘脑推挽灌流,发现饿鼠摄食时流出液中3H-GABA和14C-谷氨酸含量增高。(五)组织胺(HA)猫脑室注射HA,摄食减少。鼠LHA注射组织胺,摄食量增加。(六)肽类神经调质(peptideneuromodulators)Margules等报告,遗传性肥胖鼠垂体内β-内啡肽含量增高。脑室注射吗啡受体阻断剂纳洛酮后,大鼠摄食减少。将吗啡从埋藏套管注入大鼠VMH或室旁核,动物摄食增加。吗啡引起动物吃食增加的效应,可被纳洛酮阻断,提示这两个核团中的阿片受体均参与摄食的神经控制。Straus等测定了纯种遗传性肥胖小鼠、同种非肥胖小鼠以及另一品系的正常小鼠脑提取物中胆囊收缩素(CCK)的免疫活性,发现肥胖小鼠脑提取物中CCK平均含量仅为同种非肥胖小鼠的1/3,为另一品系正常小鼠的1/4。以后,他又发现,在禁食2～5天后,小鼠脑提取物中CCK含量约减少一半。早在十多年以前,就有人发现静脉或皮下注射“肠抑胃素”(enterogastrone,现知富有CCK)可使动物摄食减少。以后又有人以纯CCK或CCK-8作静脉或腹腔注射也可引起动物呈饱足样状态。Stern等在大鼠VMH注射西洛林(caerulein,10肽,结构似CCK,天然存在于鼠肠中)0.05μg/kg即可抑制动物摄食,注射至LHA则无效;3H标记的西洛林只和VMH结合,不和LHA结合。有人报告,