中药新药申报资料中长期毒性试验存在的问题

中药新药申报资料中长期毒性试验的

常见问题

一．长期毒性试验的目的和意义

长期毒性试验是安全性评价重要内容之一，其目的是：观察反复给药情况下，实验动物对受试物出现的毒性反应，剂量毒性效应的关系，主要靶器官，毒性反应的性质和损害程度及可逆性等；实验动物能耐受的剂量范围，无毒反应的剂量、毒性反应剂量及安全剂量范围，还可了解毒性产生时间、持续时间、可能反复产生毒性反应的时间、有否迟发性毒性反应、有否蓄积毒性或耐受性等。

长毒试验是临床前毒性评价的主要内容，是能否过渡至临床试验的主要依据。其结果为临床安全用药的剂量设计提供参考依据，为临床毒副反应的监护及生理生化指标监测提供依据。

（1）判断受试物是否能进行临床试验；（2）预测人临床用药的可能毒性反应及其安全范围；

（3）为临床初始剂量选择等提供重要的参考依据；

（4）确定临床试验中的防治措施和着重观测指标。

二、常见问题讨论

常见问题主要集中在试验设计（包括试验周期、剂量设计、指标选择等）、结果分析和资料整理上。

（一）试验设计方面

1.试验周期

试验周期是长毒中至关重要的问题。试验周期设计不合理，脱离临床实际使用情况，如试验周期过短，达不到长期毒性试验的要求，这是在审评中最常见的问题，也是要求重做长毒的最主要原因之一。如某药临床试验疗程定为2个月，而仅提供了3个月的大鼠长毒试验资料，这样，试验周期则过短。

长毒试验的周期应根据临床用药的实际情况并结合主治（适应症）的特点来定。建议为：临床用药期为1周内者，可做2周；1周以上，2周以内者，应为1个月；2-4周者，应为3个月；4周以上者，大鼠应为6个月，犬应为9个月，此为最长试验周期。对功能主治有若干项者，应按临床实际用药最长疗程的功能主治来确定试验周期。对一些慢性病的治疗药，如用于高血脂、高血压、抗抑郁等类药物，在临床上可能会长期应用，应根据疾病实际所需疗程按最长试验周期提供长毒资料。有很多长毒试验的试验设计按临床研究方案制订的疗程来确定长毒试验给药时间，这是不科学的，因为临床方案中疗程的设计依据是要求在确定的疗程时间内观察到药物的有效性。如某一用于糖尿病的药物，临床方案中疗程可能设计为4周，而实际用药却可能远超过4周（可能长期使用），如仅按4周的疗程设计长毒试验则明显不妥。2.剂量的设计：

剂量的设计是长毒试验的关键。常见问题是：剂量设计不合理，如低剂量等于或低于药效学的有效剂量，未找出安全剂量；高剂量设计过低而未找到毒性剂量；剂量组仅设2个等等。主要原因可能是：药效学与毒理学试验分离，试验人员互不交流；不考虑有效剂量与毒性剂量之间的关系，认为高剂量做了相当于人临床剂量的50倍就可以了；未进行预试验等。

按照法规和相关技术要求，长毒试验一般应设3个剂量组。原则上，低剂量应略高于主要药效学研究的有效剂量，此剂量下应不出现毒性反应，高剂量力求动物出现明显毒性反应或个别动物死亡。在高、低剂量间应再设一中剂量组。中药有效成分、有效部位制成的新药及中药注射剂多数来自于科研，无足够的临床应用基础，安全性显得尤为重要，这时剂量更应合理设计。故这类药物长毒试验剂量设计时主要是参考药效学试验有效剂量和急毒试验结果来确定。

很多申报者认为中药新药的长毒试验不应该出现任何毒性反应，这是一个误区。因长毒试验中的目的是为了找出中毒剂量、确定安全范围、寻找毒性靶器官、判断毒性的可逆性，给临床提供参考信息，故中药复方制剂长毒试验高剂量不应简单追求达到临床剂量的50倍，而应合理设计才能达到长毒试验的目的。一般建议高剂量尽可能采用最大给药量或出现明显中毒甚至个别动物死亡的剂量。当然，一些具体药物会因某些原因而不一定能完全按要求进行，这时则应灵活掌握，具体问题具体分析。

低剂量组设置过高也偏离长毒试验的原则，长毒是为了考察长期给药对动物造成的影响，预测临床用药的安全性，故要求低剂量应略高于主要药效学研究的有效剂量，该剂量长期给药的毒性反应情况可基本反映其在有效剂量时的安全性，此剂量下一般应不出现毒性反应。

有些试验仅设两个剂量组也不尽合理，按规范的要求应设三个剂量组。在一些情况下，高剂量组出现毒性，低剂量组虽未发现明显毒性，但因其与药效学剂量相距较近（治疗指数较小），故难以判断本品临床试验的安全性，如设一中剂量组，且未出现明显毒性反应，则有利于判断其可能的安全范围。许多资料中剂量表示方法不明确，未说明剂量单位是制剂量、提取物量还是生药量。为保证资料的规范性，建议中药有效成分或有效部位以有效成分量或有效部位量mg（或g）/kg表示，中药复方类则以g生药/kg表示。在资料中，还应说明长毒试验剂量设计的依据，说明长毒试验剂量与动物药效学有效剂量及拟临床人用剂量之间的关系。

3指标的选择

原则上观察指标力求全面并针对受试物特点选择相应的敏感指标。建议除一般指标外，还应根据受试物的特点和在其他试验中已观察到的某些改变，增加相应的观察指标，指标观察全面，以使