医学免疫学课件：第十八章 自身免疫病

第十八章自身免疫病

Chapter18Autoimmunediseases教学大纲要求：掌握自身免疫和自身免疫病的概念2.熟悉自身免疫病的免疫损伤机制与典型疾病。3.掌握自身免疫病发生的相关因素4.了解自身免疫病的防治原则。

概述（overview）1.免疫耐受（immunetolerance）：是指免疫系统对特定抗原的特异性无或

微弱应答状态。特定抗原：自身抗原或非自身抗原。2.自身免疫（autoimmunity）：机体因某些原因对自身成分产生免疫反应。存在一定量的自身反应性T细胞（reactiveTlymphocyte)和自身抗体

(autoantibody);

利于清除衰老变性的自身成分，维持自身免疫稳定(immunologicalhomeostasis)。可逆的，多见于年长者。3.自身免疫病(autoimmunediseases,AID):是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。

Dependentongenetic，viralandhormonalfactors；

Featuresofseveretissuedamage；

Clinicalsymptoms；

Protracted(迁延）coursebutusuallyfatal；

Familiarclustering.

第一节自身免疫病诱发因素与机制自身免疫病的确切机制至今未被阐明，认为是多种因素相互和作用导致。一、诱发自身免疫病的因素一）抗原因素1.免疫隔离部位抗原的释放:免疫豁免部位（immunologicallyprivilegedsite)：脑、睾丸、眼球、心肌、子宫等，与免疫系统相对隔离；隐蔽抗原（secludedantigen)或隔离抗原(sequesteredantigen):存在于免疫豁免部位的自身抗原，因外伤、手术或感染等情况暴露而接触免疫系统。2.自身抗原的改变生物因素：病原微生物感染，如肺炎支原体改变人红细胞的抗原性，RF因子与类风关；药物因素：半抗原小分子药物，如青霉素、头孢菌素结合于红细胞表面成为完全抗原；理化因素：阳光、紫外线、化学制剂等。3.分子模拟（molecularmimicry)

病原微生物与人组织或细胞成分有相同或类似的抗原表位,感染后激发的免疫应答也能攻击有这些表位的组织或细胞的现象。EB病毒与髓磷脂碱性蛋白（MBP)—多发性硬化症A型溶血性链球菌胞壁M蛋白与肾小球基底膜、心瓣膜、心肌间质—肾小球肾炎，风湿性心脏病柯萨奇病毒与胰岛B细胞—糖尿病肺炎衣原体与冠脉血管—冠状血管疾病4.表位扩散一个抗原有多个表位，包括优势表位和隐蔽表位；优势表位（dominantepitope)或原发表位（primaryepitope):抗原分子众多表位中首先激发免疫应答的表位；隐蔽表位(crypticepitope)或继发表位(secondaryepitope)：隐藏于抗原内部或密度较低，是抗原分子众多表位中后续刺激免疫应答的表位；表位扩展(epitopespreading)免疫系统先针对抗原的优势表位发生免疫应答，如未能及时清除抗原，可继续对隐蔽表位发生免疫应答。表位扩展现象与SLE患者—先出现对组蛋白H1的免疫应答，继而出现对DNA的免疫应答。二）遗传因素自身免疫病的易感性与遗传因素密切相关:家族性，尽管自身免疫病类型不同；单卵孪生患同样疾病的几率高（20%）。1.与HLA相关：1)MHCⅡ类分子与自身抗原肽亲和力低，不能有效结合提呈的自身抗原肽诱导自

身反应性T细胞经历阴性选择；2)HLA分子能更有效的结合类似自身抗原的病原体抗原肽，以分子模拟的方式引发自身免疫病；2.与其他相关基因1)补体基因缺陷

C1q和/或C4基因缺陷，清除免疫复合物能力减弱---SLE2)DNA酶基因缺陷

CTLA-4等位基因突变易发糖尿病、甲状腺疾病和原发性胆管硬化。三）其他因素1.性别男性—强直性脊柱炎女性—SLE，RA2.年龄老人—自身免疫病常见儿童--自身免疫病少见3.环境日光或紫外线—促进SLE发生二、引起免疫耐受异常的机制1.清除自身反应性淋巴细胞克隆的异常胸腺或骨髓微环境基质细胞缺陷，导致自身反应性T和B淋巴细胞克隆不能被清除。Fas或FasL基因突变使基质细胞不表达，导致阴性选择功能障碍；自身免疫调节因子（autoimmuneregulator，AIRE）基因突变或缺失，导致胸腺基质细胞表达胸腺自身组织特异性抗原（TSA）降低或缺失，自身反应性

T细胞逃逸阴性选择。2.免疫忽视的打破免疫忽视（immunologicalignorance）：免疫系统对低水平或低亲和力抗原不发生免疫应答现象。微生物感染：激活DCs表达高水平协同刺激分子，如有提呈免疫忽视的自身抗原；多克隆刺激剂：细菌超抗原可激活处于免疫忽视状态的T细胞；TLR的激活：凋亡细胞碎片中的DNA片段因清除障碍被B细胞识别并内化，通过TLR9介导的激活信号，刺激B细胞产生抗DNA抗体。3.淋巴细胞的多克隆激活某些细菌、病毒是B细胞的多克隆刺激剂，如EB病毒。4.活化诱导的细胞死亡障碍

活化诱导的细胞死亡（activation-inducedcelldeath，AICD）：激活的效应细胞在行使效应功能后死亡的现象。

AICD相关基因缺陷—-Fas等基因5.调节性T细胞功能的异常Treg细胞功能缺陷小鼠--Ⅰ型糖尿病、甲状腺炎、胃炎；Foxp3基因（Treg功能的关键分子）基因敲除---小鼠自身免疫病。6.MHCⅡ类分子表达的异常

APCs以外的细胞因某些因素表达高水平的MHCⅡ类分子而将自身抗原提呈

给自身反应性T细胞。IFNr转基因小鼠表达高水平MHCⅡ类分子—自发糖尿病。

第二节自身免疫病的病理损伤机制一、自身抗体介导的自身免疫病1.自身抗体直接介导细胞破坏1）致病机制：攻击自身细胞膜成分的自身抗体通过II型超敏反应的机制：①激活补体系统，溶解细胞；②补体裂解片段招募的中性粒细胞释放酶和介质损伤细胞；③补体裂解片段通过调理吞噬作用促进吞噬细胞损伤细胞；④NK细胞通过ADCC杀伤细胞。2）典型病症自身免疫性血细胞减少症：①自身免疫性贫血；②自身免疫性血小板减少性紫癜③自身免疫性中性粒细胞减少症④恶性贫血（抗内因子抗体）2.自身抗体介导细胞功能异常1）致病机制：攻击细胞表面受体的自身抗体通过：①模拟配体的作用；②竞争性阻断配体的效应。2）典型病症①毒性甲状腺肿(Gravesdisease)—抗促甲状腺激素(TSH)自身抗体；②重症肌无力(Myastheniagravis，MG)—抗乙酰胆碱受体自身抗体；3.自身抗体与自身抗原形成免疫复合物介导组织损伤1）致病机制：自身抗体结合相应自身抗原形成免疫复合物，通过Ⅲ型超敏反应机制致病。2）典型病症系统性红斑狼疮（SLE）二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫病1.致病机制：自身反应性T淋巴细胞（CD4+Th1和CD8+CTL）通过Ⅳ型超敏反应机制致病：①Th1通过释放炎性细胞因子促进淋巴、单核/巨噬细胞浸润；②CD8+CTL直接攻击自身细胞。2.典型病症：①胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）--CTL杀伤β细胞。②多发性硬化（multiplesclerosis,MS)—CD4+Th1细胞

第三节自身免疫病的分类和基本特征一、自身免疫病的分类:1.器官特异性自身免疫病2.全身性自身免疫病二、自身免疫病的基本特征:1.原发性，病因不明（etiology:unknown，idiopathic）；2.慢性、反复发作，症状与免疫反应正相关（clinicalcourse:chronic,recurrentattacks，positivecorrelationbetweentheclinicalseverityandimmuneresponsestatus）；3.存在高滴度自身抗体或自身反应性T细胞（experimentaltest:hightiterofauto-antibodiesandself-reactiveTcells），免疫抑制剂治疗有效；4.病变组织中有淋巴细胞浸润或Ig沉积；5.自身抗体或自身抗原可复制出相似病理变化的动物模型（animalmodel:autoimmunereactioncanbemimickedwhentransplantedwithserumorallergizedTcells)。

第四节自身免疫病的防治原则一、去除引起免疫耐受异常的因素