药学监护与临床不合理用药案例剖析课件

2023/10/31药学监护与临床不合理用药案例剖析PHARMACEUTICALCAREANDCLINICALCASEANALYSISOFNON-NATIONALDRUGUSE2023/8/21药学监护与临床不合理用药案例剖析PHARM2023/10/32药学监护与临床不合理用药案例剖析汇报提纲:1药品安全性与药学监护(中国处方集)2常见病的药物治疗的合理性分析3抗感染用药的合理性分析2023/8/22药学监护与临床不合理用药案例剖析汇报提纲:2023/10/33药品安全性与药学监护

伴随医药科学发展，新药层出不穷，用药复杂性越来越高，由药品不良反应(ADR)和不良事件(ADE)所引发的安全性问题也越来越多，使得医护人员在客观上需要药师在药物治疗上的帮助。自20世纪以来，药品不良事件接连发生，如“反应停”、“二甘醇”、“欣佛”、“甲氨蝶呤”等事件给人类教训极为惨痛。出于药品安全性需要，公众对药师已不再满足于仅仅提供充足、保质的药品，且要求提供安全、有效的药物治疗监护，需求药师发挥在药学、信息等方面的优势。医、药、护三者并称现代医疗模式中的三架“马车”，缺一不可！2023/8/23药品安全性与药学监护伴随医药科学发展2023/10/34药品安全性与药学监护近年来,药品不良事件濒发不断,引起广大公众、社会与新闻媒体的极大关注:2000年苯丙醇胺(PPA)召回事件-脑卒中2001年西立伐他汀(拜斯亭)召回事件-横纹肌溶解、肌痛2001年马兜铃酸(关木通等)召回事件-肾损伤和肾衰竭2004年罗非昔布(万络)召回事件-心血管事件2005年米非司酮(含珠停)事件-子宫和生殖器官破裂

2005年雌激素(口服避孕药)事件-子宫、宫颈肿瘤2005年奥司他韦(达菲)事件-日本儿童发生神经精神不良反应及12例死亡2006年加替沙星(天坤)召回事件-血糖异常、糖尿病2006年鱼醒草钠注射液事件-过敏2023/8/24药品安全性与药学监护近年来,药品不2023/10/35药品安全性与药学监护2006年克林霉素磷酸酯(欣弗)事件-染菌(11例死亡)2006年亮菌甲素(齐二药)事件-肾衰竭(13例死亡)2007年广东佰易人免疫球蛋白事件-感染乙肝病毒2007年培高利特(协良行)召回事件-心脏瓣膜病(272例)2007年替加色罗(泽马可)召回事件-心绞痛、中风(29例)2007年含钆造影剂致NSF问题_肾源性纤维化

2007年甲氨蝶呤污染长春新碱事件-下肢马尾神经以下瘫痪(298例)2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市-儿童123例死亡2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件-过敏2007年胸腺肽注射液事件

-过敏2023/8/25药品安全性与药学监护2006年克林霉素磷酸2023/10/36药品安全性与药学监护2008年美国肝素注射剂召回事件-过敏性休克（81例死亡）2008年头孢曲松钠注射剂事件(截止2007年6月,国家ADR监测中心共收到80余万ADR/ADE,抗感染药约占50%;其中头孢曲松钠2.6万份,占3%,严重者1173份(含死亡80例);2008年吗替麦考酚酯(骁悉)事件-增加孕妇流产和先天畸形风险,由妊娠给药C级降为D级;2008年抗癫痫药/抗抑郁药事件-增加自杀风险,前者是安慰剂的2倍!后者主要是青少年;2008年刺五加注射液事件(3例死亡);2008年茵栀黄注射液事件(1例死亡);2009年双黄连注射液事件(2例死亡);2009年肾康注射液事件(2例死亡);2023/8/26药品安全性与药学监护2008年美国肝素注射2023/10/37药品安全性与药学监护表１．中国药品不良反应报告逐年增长趋势—————————————————————————————年份报告数量(万人次)增长倍数

—————————————————————————————2000年0.47

02002年1.70

3.602003年3.69

7.81

2004年10.07

21.222005年17.30

36.692006年36.10

76.562007年54.69

116.002008年60.21131.942009年63.68135.48—————————————————————————————2023/8/27药品安全性与药学监护表１．中国药品不良反应2023/10/38药品安全性与药学监护2023/8/28药品安全性与药学监护2023/10/39药品安全性与药学监护2023/8/29药品安全性与药学监护2023/10/310药品安全性与药学监护

当前,药物性损害已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第5。据2005年报道，美国医院患者发生药物性损害而死亡年约10万例；2006年美国ADR报告已达49万份,10万例住院患者因ADR死亡,排序住院患者死因第4～5位;

挪威年均因ADR死亡约占住院患者的11.5%;

法国年均因ADR死亡约占住院患者的13.0%;

英国年均因ADR死亡约占住院患者的16.0%。

2002年，WHO世界卫生大会上发表“关于患者安全的决议”。统计表明，在发达国家，每10名患者即有1名在接受医院治疗时受到伤害。2023/8/210药品安全性与药学监护当前,药物2023/10/311药品安全性与药学监护

药物性损害已对人类健康构成威胁，成为一个全球性的问题!据联合国公报，除正常和疾病致死外，人类主要非正常死因排序:表2．2005年全球人口非正常死因排序和人数—————————————————————————————————————排序非正常死因死亡总数(万人次)—————————————————————————————————————1药品不良反应和不良事件201.02工伤110.03自杀101.0

4道路交通事故99.95暴力冲突与事件56.36战争50.27艾滋病31.2职业事故21.0—————————————————————————————————————2023/8/211药品安全性与药学监护药物性损害已2023/10/312药品安全性与药学监护另据中国新华社2008年数据显示：全国因道路交通事故死亡73484人;自然灾害死亡88321人;工伤事故死亡12.97万人,包括矿井事故(瓦斯、透井、冒水)3207人。由药品不良反应和事件致死近24万人,是上述诸因素的近等和。

谁是最大的杀手？？？安全性问题成为首虑！2023/8/212药品安全性与药学监护另据中国新华社2002023/10/313药品安全性与药学监护依据权威数据统计：2005年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为170万例，其中涉及药物纠纷的63万例，占纠纷总数的37%。影响社会和谐!2023/8/213药品安全性与药学监护依据权威数据统2023/10/314药品安全性与药学监护为什么上市前审批不能有效地遏制不良事件？药品不良事件始于1890年，当时，临床应用甘汞通便和祛虫，结果至1950年导致儿童患肢端疼痛病，总计585例儿童死亡。此后，醋酸铊(铊中毒10022例)、二硝基酚(白内障，10004例失明，其中9例死亡)、非那西丁(肾损伤、溶血505例死亡)、氨基比林(粒细胞缺乏、2082例死亡)、硫代硫酸金钠(骨髓损伤，303例死亡)等事件不断出现！均在上市前未经严格审查。因此，公众开始置疑1906年颁布的《联邦药品法-维莱法案》(PFDA)。2023/8/214药品安全性与药学监护为什么上市前审批不能2023/10/315药品安全性与药学监护1937年春，美国田纳西洲一私人药厂厂主马森吉尔(总药师)，应用带甜味的二甘醇替代糖和乙醇以助磺胺溶解，配制口服液。结果当年就有大量肾功衰竭的患者出现。二甘醇在体内氧化代谢为草酸，草酸分子中由两个羧基直接相连，其酸性比其他二元酸都强,具有强肾毒性，造成草酸钙结石、肾实质损伤和肾功能衰竭，导致358人发生肾功能衰竭，其中107例死亡。结果工厂倒闭，厂主自杀。史称“磺胺酏”2023/8/215药品安全性与药学监护19372023/10/316药品安全性与药学监护1937年的“磺胺酏”事件，证明了药品上市前需进行安全性审查的必要性，为此，公众强烈要求对药品法律进行修改与补充。1938年6月，在“磺胺酏”事件发生数月后，美国国会通过《联邦食品、药品和化妆品法》(FoodDrugandCosmeticAct，FDCA），以替代1906年的PFDA。此后，美国法规要求新药须经FDA毒理/安全性检查，批准后方可上市。但不良事件仍未结束！2023/8/216药品安全性与药学监护19372023/10/317药品安全性与药学监护2023/8/217药品安全性与药学监护2023/10/318药品安全性与药学监护1957年，德国梅瑞公司购买格郁能药厂研制专利药沙利度胺，作为镇静药治疗妊娠初期的恶心、呕吐等反应，以商品名“反应停”(Kevodon)作为OTC销售,在欧美、非洲、澳洲和日本上市;仅德国在1959年每日约100万个妇女服用;每月销售量达1吨之多;先后有46个国家应用。但1959后陆续出现畸胎儿，在使用“反应停”前，德国“海豹胎”出生几率为1/10万，到了1961年，出生几率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”总计有10016例，而致出生前死亡的约7000例,另有多发性神经炎1300例。2023/8/218药品安全性与药学监护1957年2023/10/319药品安全性与药学监护2023/8/219药品安全性与药学监护2023/10/320药品安全性与药学监护梅瑞公司在上市7个月后在美国FDA申请注册，负责审评专家是凯尔西医生(药师)，她认为所申报的人为证据多于试验研究，要求提供对妊娠妇女无害证据(3代生殖毒性)。但公司未做动物试验而未获批准。如在美国上市，据专家保守估计还会有10000多例“海豹胎”出现！

此后，各国更加深审批的难度!2023/8/220药品安全性与药学监护梅瑞公司2023/10/321药品安全性与药学监护但自1965年后,ADE仍不间断，引起人们警戒意识!———————————————————————————————————时间国家药品名称损伤事件死亡例数———————————————————————————————————1960～65英美澳异丙肾上腺素心率失常、心衰35001963～72日本氯碘喹啉脊髓病变、失明7856，死亡3971933～72美国己烯雌酚少女阴道腺癌>3001968美国普拉洛尔(心得宁)眼黏膜损害>22571969～70日本氯碘羟喹亚急性脊髓视神经病10000，死亡6781972～94日本小柴胡颗粒间质性肺炎188，死亡22例1970～84中国左旋咪唑/四咪唑脑炎200121984～92中国乙双吗啉白血病1401989～92美国氟卡尼传导阻滞、心脏骤停500042003中国关木通(龙胆泻肝丸)肾损伤106———————————————————————————————————2023/8/221药品安全性与药学监护但自1965年后,A2023/10/322药品安全性与药学监护为什么上市前审批不能遏制不良事件？(1)上市前临床研究中的样本病例太少由于时间、经费或试验样本的限制，上市前临床研究样本量仅500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)。(2)入选的病例太轻，有人为的条件,用药时间短。(3)合并用药少，合并用药后的相互作用又变幻莫测-酶代谢。

西伐他汀+吉非罗齐，出现肌无力的致死性横纹肌溶解症。美国已有31例患者在服用后死亡，其中12例报告中联合使用了吉非罗齐。(4)研究不规范，报喜不报忧！2023/8/222药品安全性与药学监护为什么上市前审批不能2023/10/323药品安全性与药学监护表３．欲发现1～3例ADR需观察的病例数

(95%把握度)———————————————————————百分率1例2例3例———————————————————————1/1003004806501/10003000480065001/200060009600130001/10000300004800065000———————————————————————2023/8/223药品安全性与药学监护表３．欲发现1～3例2023/10/324药品安全性与药学监护(5)药品有迟发反应，常发生于用药数月、数年乃至数十年后，甚至隔代！在上市后大量人群和长时间应用后，才会被发现！如非那西丁于1887年上市，至1959年才证实其有严重肾、血液毒性(肾病>2000人，死亡500人)，对其实施管制已在1974年，前后间隔87年之久；苯丙醇胺复方制剂于1961年上市，时至2000年由美国进行一项历时5年有2千例大样本、对照研究发现，其可使感冒者发生脑卒中几率增加50％；对用来减肥者患中风危险的几率增加316倍。2023/8/224药品安全性与药学监护(5)药品有迟发反应2023/10/325药品安全性与药学监护已烯雌酚致女性阴道癌的危险性

1938年，英国Dodds公司合成非动物雌激素－己烯雌酚，在1940～1970年为保胎和治疗不孕症而广泛应用，仅在美国即有近千万例妊娠期妇女服用。1966年美国波士顿市妇科医院在短时间内诊断8例患阴道癌14～21岁的少女，比同世纪以来报道总数还多，其他医院也在5年间报道91例8～25岁少女阴道癌，其中49例明确母亲在妊娠期为保胎而服用过己烯雌酚，发现己烯雌酚可致子代女性阴道癌的危险比空白组增加132倍，时间经历60年,总数>300人；1971年禁用。2023/8/225药品安全性与药学监护已烯雌酚致女性阴2023/10/326药品安全性与药学监护(6)药品不合理应用

我国临床不合理用药状况不容乐观！如在用药中，医务人员出现过错或低级错误，包括:不对症(坦洛新用于降压)超适应证(二甲双胍用于减肥)错用药(肠球菌感染应用克林霉素)使用过期药、超剂量和疗程(围术期用药1周)用法错误(大观霉素静注)有禁忌证下应用(司来吉兰用于尿潴留、前列腺增生者；脂肪乳用于胰腺炎者)等，或患者发生ADR后，医务人员救治不当或不及时而致出现严重后果的，则要承担法律责任。这种过错与ADR有着本质的不同，则转变为ADE。2023/8/226药品安全性与药学监护(6)药品不合理应用2023/10/327药品安全性与药学监护2023/8/227药品安全性与药学监护2023/10/328药品安全性与药学监护2023/8/228药品安全性与药学监护2023/10/329药品安全性与药学监护2023/8/229药品安全性与药学监护2023/10/330药品安全性与药学监护(7)基因组的多态性

缺乏乙酰基转移酶-2代谢型(PM)者,异烟肼肝中毒增加

CYP2D6的超代谢(UM)者,服用可待因致吗啡中毒而危及生命

奥美拉唑在CYP2C19正常代谢型(EM)与PM患者的疗效相差20%

R-或S-华法林因代谢不同,既可能无效也可致严重出血。

阿司匹林在欧美国家儿童服用可出现雷椰综合征(瑞氏综合征)，表现为脑水肿，伴多器官的脂肪沉积，常在有感冒前躯症状2～10日后，突发频繁呕吐、头痛、肝功能受损、意识障碍、甚至死亡。但国内儿童大量服用却少见，仍作为退热的一线用药，有明显的种族差异。

镇咳药可待因须有CYP2D6参与，将其代谢成吗啡才能发挥镇痛作用，而5％～10％的高加索种白人缺乏此酶，因此，口服可待因对其无镇痛作用。2023/8/230药品安全性与药学监护(7)基因组的多态性2023/10/331药品安全性与药学监护国内外无数次惨痛ADE,促使我们清醒认识到：仅依靠新药审批，只管好事后监测和善后是远远不够的！

所有的ADE教训都是以血和生命代价为起始,同时以巨大经济损失而告终!

因此,对待ADE应像对待疾病一样,要彻底转变观念─做到预防为主,通过各种警戒措施,尽可能把ADE消灭在萌芽状态—将不良事件的防控作前略性的前移!

药物警戒包括整个药品生命周期,包括设计、研发、生产、上市、流通和临床应用全程,对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除，不能消除的应采取相应的警告措施,对医务人员而言,对潜在的ADE“既要管住源头,又要干预全程”

!2023/8/231药品安全性与药学监护国内外无2023/10/332药品安全性与药学监护依据WHO和美国资料分析显示：干预可防止ADR和ADE表2．药师干预可预防药品不良事件的效果————————————————————————事件性质可防止(%)药师干预可防止(%)————————————————————————致死性67

57致残性84

41危及生命28.4

23.8

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药师的工作包括书写药历;开展药物浓度监测;医嘱回顾性评述;干预药物治疗;对患者的危险因素评估、对患者安全用药教育等。

在当前滥用药、不合理用药司空见惯的时段，尤为重要！可以说：没有高素质药师有效的药学服务和监护,合理用药仅是一句虚无飘渺的空话!2023/8/232药品安全性与药学监护依据WHO和美国资料2023/10/333药品安全性与药学监护

美国一项研究，纳入3763家医院多中心研究结果：增加特殊专业的医务人员(药师、医师、护士)监护可降低死亡率。另一项研究发现：在有药师监护和干预的医院与无药师监护和干预的医院相比，每年年均死亡病例减少195例。并可降低60%～66%药品不良反应!

在有7项研究指标的成本-效益比较显示：计算药师-事件的成本-效益比为1：16.7。

中国执业药师协会主编.全国执业药师继续教育教材,2008年4月第4版,中国中医药出版社,北京:309.2023/8/233药品安全性与药学监护美国一项研2023/10/334药品安全性与药学监护

综上所述，保证用药的安全性,不能指望药品审批！必须加强药学服务和药学监护！尤其是在医改的形势下!必须在患者治疗中实施并获得效果。函盖患者用药相关的全部需求，包括选药、用药、疗效跟踪、用药方案调整、不良反应防治等全程。药学监护(Pharmaceuticalcare)是以患者为中心的药学实践，药师在参与药物治疗中，负责患者与用药有关的各种需求并为之承担责任。药学监护点(Pharmaceuticalcareissue)是指药师从专业观点阐述的患者药学需求。监护计划是药师为个体患者所制定的一个或多个监护计划，包括监护点、期望结果、为达结果而采取的药学干预措施。2023/8/234药品安全性与药学监护综2023/10/335药品安全性与药学监护

药学服务是一种实践，并非在实验室、办公室、教室得以完成！尤其是在医改的形势下!药师须从人体(状态、个体差异)-病原(疾病、细菌)-药物三者之间权衡利弊,找出最佳方案,发挥最大的疗效同时规避风险，并非单纯的药物对药物！

药学监护包括患者的用药的全程(、选药、用药、疗效、用药方案、时辰药理和给药时间、不良反应、禁忌、有害的相互作用（肝酶、基因组）、药品储存等。2023/8/235药品安全性与药学监护药学服务是2023/10/336药品安全性与药学监护药学监护-规避不良反应一女性患者55岁，临床诊断为脑梗死和高血压，药物治疗主要改善微循环和营养脑神经为主，抗高血压药为利血平氨苯蝶啶(北京降压0号)，血压控制较好，但出现锥体外系症状。北京降压0号主要成分为利血平，而利血平可使锥体外系统内贮存的多巴胺耗竭，而使乙酰胆碱的作用相对增强，从而解除黑质对纹状体的抑制作用，出现锥体外系症状。建议医生停用而改用氨氯地平，3天后椎体外系反应明显好转。2023/8/236药品安全性与药学监护药学监护-规避不良反2023/10/337药品安全性与药学监护药学监护-规避药品禁忌证一男性患者65岁，患支气管哮喘、咳嗽，X线显示肺纹理加重呈网状，有散在湿性罗音，AST=80U/L、ALT=82U/L、白蛋白=20g/L。应用平喘药异丙托溴铵500μg+特布他林0.25mg吸入，泼尼松一次5mg，一日3次，口服。药师认为泼尼松是一前药，需在肝脏转化为泼尼松龙发挥作用，但患者有肝功能不全，有禁忌，建议更换为泼尼松龙10mg直接晨服以减轻肝脏负担，医生采纳。体内激素分泌高峰出现在晨7～8时，此时服用可避免药品对激素分泌的反射性抑制作用，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质的抑制较轻，一次给药，比通常均分3～4次给药轻得多，并减少不良反应。2023/8/237药品安全性与药学监护药学监护-规避药品禁2023/10/338药品安全性与药学监护药学监护-提高治疗效果一例原发性肾病综合征伴肺感染者，血肌酐102

mol/L，医生给予头孢呋辛一次1.5g，qd，静脉滴注，连续1周，疗效不佳。头孢呋辛属时间依赖性抗生素，消除半衰期为0.8～1.2h，无明显抗菌后效应（PAE），其杀菌活性和疗效主要取决于药物浓度超过MIC40%与细菌接触的时间的长短，延长给药间隔时间，将不能保证T＞MIC持续时间达到给药间隔40％。因此给药方案是：应尽可能缩短给药间隔，增加细菌与药物的接触时间，增加给药次数。临床药师建议给药方案为一次1.5g，tid，静脉滴注，结果3日后感染得到控制。

2023/8/238药品安全性与药学监护药学监护-提高治疗效2023/10/339药品安全性与药学监护药学监护-化解医疗纠纷一例胃溃疡出血患者，静脉滴注质子泵抑剂泮妥拉唑粉针40mg溶于0.9%氯化钠注射液100ml，护士差错静脉滴注奥美拉唑40mg，患者家属发现立即停止滴注，并将尚未滴注的半袋输液攥在手中，多次上告，要求起诉至法院。药师闻讯及时下病房，参阅《新编药物学16版》有关章节，详细解释两药的相同点、作用区别和不良反应差异，家属在耐心解释下平静下来，接受医护致歉，更换药品、承担费用，化解一次严重医患纠纷！2023/8/239药品安全性与药学监护药学监护-化解医疗纠2023/10/340药品安全性与药学监护

开展药学监护的依据

《中国药典》、《中国药典-临床用药须知》

药品说明书

《中国国家处方集》(CNF)是国家规范处方行为和指导合理用药的法定和专业性文件(药品质量标准=中国药典、药品治疗标准=中国国家处方集)

《处方管理办法》、抗菌药物应用指导原则

治疗路径。2023/8/240药品安全性与药学监护开展药学监护的依据2023/10/341药品安全性与药学监护2023/8/241药品安全性与药学监护2023/10/342药品安全性与药学监护2023/8/242药品安全性与药学监护2023/10/343药品安全性与药学监护2023/8/243药品安全性与药学监护2023/10/344药品安全性与药学监护《中国国家处方集(化学药品与生物制品卷)》概述:

总体字数1783千字;按学科和治疗系统分为20章(呼吸、消化、血液、泌尿、内分泌)阐述199种疾病的药物治疗方案(首选、次选、备选);

收录药品1336种;

函盖《国家基本药物目录》(基层医疗卫生机构配备使用部分)205种、《国家基本医疗保险、工伤、生育报销药品目录》1164种2023/8/244药品安全性与药学监护《中国国家处方集(化2023/10/345药品安全性与药学监护《中国国家处方集》结构

参照《英国处方集》(BritishNationalFomulary,BNF)54版模式，《中国国家处方集》结构分为总论、各论、附录、索引4个部分；并设有版权页、序、前言、编委会名单、目录、导读、致谢等内容。

前言：读者定位于具有处方资质的执业医师和助理执业医师，各级药师和执业药师，执业护士和其他医药工作者。是卫生部组织编写的规范临床用药行为、指导和促进合理用药的法定性文件。2023/8/245药品安全性与药学监护《中国国家处方集》结2023/10/346药品安全性与药学监护《中国国家处方集》特点

《国家处方集》体现了现代国际治疗模式。以病带药、医药结合、体现药物政策与合理用药的原则，具有指导性；由200多名两院院士、医药专家(各半)编写,具有权威性;同时借鉴国际经验，结合国情，体现中国特色，具有实用性；此外，也兼顾经济、文化、地域的不同，使其具有代表性。《处方集》并定期更新，使其具有时效性。2023/8/246药品安全性与药学监护《中国国家处方集》特2023/10/347药品安全性与药学监护2023/8/247药品安全性与药学监护2023/10/348常见病的药物治疗分析

案例1.患者女性56岁,有高血压、糖尿病史，BP=95/152mmHg,BMI