【《非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性的研究》9700字（论文）】

目录TOC\o"1-3"\h\u26399摘要 112284Abstract 221442目录 31166引言 162141非甾体抗炎药物的合成 3152251.1阿司匹林（乙酰水杨酸） 312161.1.1粗品的制备 3262341.1.2粗品的精制 4179311.2联苯乙酸 483981.2.1氯甲基化-氰基取代反应 4197301.2.2氯甲基化-格式反应 4224722实验材料 5311232.1实验仪器 5156472.2实验试剂 5275562.3布洛芬钠的合成 6227242.4布洛芬药物的理化性质性质研究 6150502.5布洛芬类药物结构表征 777353实验方法 916353.1镇痛作用 9188703.1.1鼠尾压痛试验 9129683.1.2扭体试验 9111993.1.3热板试验 9324173.2抗炎作用 9321833.3实验结果 10170763.3.1镇痛作用 10288523.3.2抗炎作用 11257874实验结果 13286104.1非甾体抗炎药物的抗炎效用 13137674.2非甾体抗炎药物的镇痛活性 1364244.3非甾体抗炎药物应用的不良反应 1420217参考文献 16引言虽然非甾体类抗炎药的合成方法已有很大变化，但其作用机制和药理相互作用基本不变，主要用于抑制环氧化酶的合成。环氧化酶催化花生四烯酸转化为前列腺素，在机体发炎或疼痛时发挥重要作用。[1]通过直接抑制前列腺素的形成，可以抑制氧化酶的生成。对此，NSAID在抗炎和止痛过程中发挥着重要作用。临床上常见的术后疼痛和炎症反应，对患者术后恢复有不同程度的干扰，影响了术后生活质量。由于阿片类镇痛药具有抗炎、镇痛作用，临床上常用于手术，但其镇痛效果不明显，术后出现许多副作用。[2]近几年来，通过使用NSAIDs(NSAIDs)，这些问题已被有效地用于临床。炎症是一种常见的临床症状，是人体对各种炎症刺激引起组织损伤的复杂病理过程，也是人体自身防御的一种机制。炎症的四个典型症状是由塞尔苏斯在公元30年描述的。红、肿、热和痛。这些症状主要是局部的，病理检查显示有大量的炎症细胞浸润和组织坏死。1763年，爱德华-斯通牧师提出，柳树皮可以治疗疟疾，但实际上它只能缓解疾病的发热症状，不能治愈。1838年，首次从植物中提取水杨酸；1860年，德国的Kolbe和L'autemann首次成功地合成了水杨酸，1875年发现水杨酸具有解热和抗风湿的特性，并被广泛用于临床实践中。[3]1898年，为了补救水杨酸对口腔、食道和胃粘膜的严重刺激，德国拜耳公司的化学家费利克斯-霍夫曼以水杨酸为先导物质，对其结构进行修改和优化，开发出刺激性更小、效果更好的乙酰水杨酸（阿司匹林），并很快被用于临床实践，至今仍很受欢迎。1946年，瑞士化学家合成了苯丁唑酮，这是一种3,5-吡唑烷二酮，具有弱的解热和强的抗炎作用。这项研究被认为是关节炎治疗史上的一个重大突破。[4]20世纪60年代，吲哚乙酸制剂（如吲哚美辛）问世，由于其强大的抗炎、镇痛和解热作用，至今仍是治疗关节炎的首选药物。20世纪80年代，它逐渐被其类似物舒林酸所取代，由于舒林酸对胃肠道、肝脏和肾脏有严重的影响，它的胃肠道副作用约为吲哚美辛的25%。自20世纪70年代以来，一些新的芳香族丙酸药物和抑酸药物，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬和甲氯芬那酸，已被引入。[5]抗炎作用比阿司匹林强，对胃肠道的副作用较少。20世纪80年代，对苯并噻嗪类化合物的构象关系的研究导致发现了羟嗪类非甾体抗炎药，如吡罗昔康和美拉西康，这些药物因其疗效好、不良反应小而被广泛用于临床实践中。[6]今天，非甾体抗炎药已成为一类广泛的治疗药物，具有良好的抗炎和抗风湿活性。它们是世界上领先的医药产品之一。然而，大多数非甾体抗炎药在临床使用过程中已被证明有不同程度的毒副作用，这限制了这些药物的长期使用。传统非甾体抗炎药副作用的发现，促使国内外药学工作者不断深入研究炎症反应的机制和抗炎药物的作用机制，以寻找高疗效、低毒性的新型抗炎药。目前非甾体抗炎药的代表药物主要有布洛芬、萘普生、吲哚美辛。布洛芬是一种解热镇痛药与消炎药物，经常作为治疗儿童发烧的首选药物。临床上还用于治疗风湿性关节炎及类风湿性关节炎，还可用于骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等[9]。由于其不良反应少，解热镇痛消炎效果远远超于同类药物，所以一直是人们最受欢迎的药物之一。本品为白色结晶性粉末；稍有特异臭。本品易溶于乙醇、丙酮、三氯甲烷及乙醚，在水中不溶，在氢氧化钠或碳酸钠中易溶。是一种具有很强可设计性的有机溶剂，将水不溶性的布洛芬制备成一种阴离子与盐酸利多卡因阳离子结合使其在水中的溶解度降低，为利多卡因表面麻醉制剂的制备奠定一定的基础。萘普生是目前非甾体抗炎药中唯一用于临床的光学纯药物。该药物主要用于风湿性及类风湿关节炎，还用于各类的风湿性肌腱炎。对各种疾病引起的疼痛和发热也有良好缓解作用。与其他非甾体抗炎药物相比，其特点是毒性低，不良反应明显少于阿司匹林和吲哚美辛，但仍多余布洛芬。本品为白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。本品在甲醇、乙醇、三氯甲烷中易溶，在乙醚中略溶，在水中几乎不溶，将水不溶性的萘普生制备成一种阴离子与盐酸利多卡因阳离子结合使其在水中的溶解度降低，为利多卡因凝膏制剂的制备奠定一定的基础。吲哚美辛是消炎止痛药，其消炎和止痛效果强于阿司匹林。临床上主要用于急性风湿性及类风湿关节炎，对骨节关节炎。强直性脊柱炎。对癌症发热及其他不易控制的发热也有效。本品为白色或微黄色结晶性粉末。几乎无味，无臭。易溶于丙酮，略溶于乙醇，乙醚，氯仿和甲醇，微溶于苯，极微溶于甲苯，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。将水不溶性的吲哚美辛制备成一种阴离子与盐酸利多卡因阳离子结合使其在水中的溶解度降低，为利多卡因凝膏制剂的制备奠定一定的基础。非甾体抗炎药已经发展成为一种广谱的治疗药物，具有良好的抗炎和抗风湿活性。他们是世界上医药生产的领导者之一。然而，在临床使用中，发现大多数NSAIDs有不同程度的毒副作用，限制了它们的长期使用。非甾体抗炎药的传统副作用的发现，促使国内和国际上的医药化学家研究促炎剂。[6]炎症反应的机制和抗炎药物的作用机制继续被深入研究，以寻找高效的低毒性的新抗炎药。

1非甾体抗炎药物的合成1.1阿司匹林（乙酰水杨酸）阿司匹林是一种在临床上应用广泛的解热镇痛药，为水杨酸的衍生物，属于非甾体类抗炎药物的一种。还可以用于防治冠脉和脑血管栓塞等疾病，有较强的抗炎抗风湿作用，并有促进尿酸排泄和抗血小板凝集作用，临床用于头痛、风湿热、风湿性关节炎、痛风症和心脑血管疾病，预防短暂性脑缺血、中风、缺血性心脏病等，预防心肌栓塞、减少心律失常的发病率和死亡率。在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶。具酸性，pKa为3.5.水解后，用硫酸酸化可析出水杨酸的白色沉淀，此反应可供鉴别。白色结晶或结晶性粉末，mp.135～140℃；无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气缓缓分解。有较强的抗炎抗风湿作用，并有促进尿酸排泄和抗血小板凝集作用，临床用于头痛、风湿热、风湿性关节炎、痛风症和心脑血管疾病，预防短暂性脑缺血、中风、缺血性心脏病等，预防心肌栓塞、减少心律失常的发病率和死亡率。乙酰水杨酸顾名思义是水杨酸与醋酐于浓硫酸作用下，经过酯化反应获得的一种产物。其于实验室进行合成中，主要操作方法有水浴加热﹑抽滤和重结晶等等。具体为以上几个步骤。1.1.1粗品的制备先用托盘天秤称得10.0g的水杨酸，并放入剂量为500mL的锥形瓶里，将25mL的醋酸加进去，同时滴3滴的浓硫酸，晃动锥形瓶，促使水杨酸完全溶解。之后放于85~95℃的水浴锅上，停留10min左右，这一过程中不断使用玻璃棒进行搅拌。10min之后拿出来放在室温下自然冷却，待有晶体析出之后，加250mL的蒸馏水，再将其放到冰水浴中，用玻璃棒做持续的搅拌，直到晶体彻底析出。最后，与抽气泵相连接，做抽滤处理，用30mL的蒸馏水分别3次对滤饼进行清洗，清洗后尽可能的压紧.抽干，滤纸上若见有白色固体物质，则代表得到了乙酰水杨酸的粗品。1.1.2粗品的精制将所获得的乙酰水杨酸粗品放到50mL的锥形瓶里，并在其中加入10mL的无水乙醇，做水浴加热处理，直到彻底溶解(如果沸腾时无法彻底溶解，应再次加一定的蒸馏水)，之后放到冰水浴中，待固体析出，抽滤获得阿司匹林精品。1.2联苯乙酸联苯乙酸隶属于芳基丙酸类药物，常被临床上用来对关节炎和肌肉炎症的治疗。该文便对以联苯作为起始原料的合成方法进行概述。1.2.1氯甲基化-氰基取代反应使用氯化锌作为催化剂，促使联苯和多聚甲醛在恒温30℃的条件下持续反应30~40h，之后再和氰化钠或者是氰化钾在苄基三乙基氯化铵的催化反应下，获得到联苯乙腈，之后再使用硫酸做出水解，得到联苯乙酸。1.2.2氯甲基化-格式反应取联苯作为原料，和甲醛、盐酸在氯甲基化反应下，生成4-苯基苄基氯，再将其和镁生成格式试剂，最后在和二氧化碳的作用下，水解获得联苯乙酸。2实验材料2.1实验仪器表2-1主要实验仪器仪器名称型号生产厂家集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S巩义市予华仪器有限责任公司旋转蒸发器RE-2000A巩义市予华仪器有限责任公司真空干燥箱DZF-6020上海琅玕实验设备有限公司循环水式真空泵SHZ-D(Ⅲ)巩义市予华仪器有限责任公司布氏漏斗GG-17四川成都蜀牛玻璃仪器有限公司电子精密天平AX224ZH奥豪斯仪器（常州）有限公司热重及差示扫描量热同步测定仪Q600-SDTTA（USA）差示扫描量热仪Q1000TA（USA）电导率仪DDS-307上海大普仪器有限公司超导傅立叶数字化核磁共振谱仪BrukerAvance600MHzBruker（GEM）2.2实验试剂表2-2主要实验试剂、药品试剂名称规格生产厂家布洛芬分析纯，≥98%上海毕得医药科技有限公司1-甲基咪唑分析纯，≥99%，国药集团化学试剂有限公司溴代正丁烷分析纯，≥98%国药集团化学试剂有限公司1-溴代辛烷化学纯，≥98%国药集团化学试剂有限公司乙酸乙酯化学纯，≥98%国药集团化学试剂有限公司氢氧化钠化学纯，≥98%，颗粒天津市科密欧化学试剂有限公司无水乙醇分析纯，≥99%天津市科密欧化学试剂有限公司氯化苯扎铵分析纯，≥98%阿拉丁氯化胆碱分析纯，≥99%阿拉丁2.3布洛芬钠的合成（1）布洛芬钠合成方案一称取氢氧化钠固体约0.38g置于圆底烧瓶中，少量蒸馏水溶解，则应加入布洛芬固体的量约为2.45g，30℃下磁力搅拌半小时（图4-1）。反应结束后，静置，过滤除去未反应的布洛芬，55℃下减压旋蒸除去水，45℃真空干燥至恒重，即得到固态布洛芬钠[20]。图4-1布洛芬钠的合成路线图（2）布洛芬钠合成方案二称取氢氧化钠固体约0.75g置于圆底烧瓶中，少量蒸馏水溶解，则应加入布洛芬固体的量约为4.11g缓缓加入烧杯中，30℃下磁力搅拌半小时（图1）。反应结束后，静置，过滤除去未反应的布洛芬，于55℃下减压旋蒸除去水，加入适量乙腈，立刻析出大量白色固体，静置，抽滤取滤饼，45℃真空干燥至恒重，即得到布洛芬钠白色固体。2.4布洛芬药物的理化性质性质研究（1）1H-NMR光谱分析利用核磁共振谱仪对所合成的布洛芬类药物进行结构分析。（2）布洛芬类药物的溶解度测定在25℃和37℃，采用电导法分别测定了胆碱布洛芬药物、苯扎铵布洛芬药物、1-辛基-3-甲基咪唑布洛芬药物在水及乙醇中的溶解度。2.5布洛芬类药物结构表征（1）胆碱布洛芬药物的核磁表征以氯仿作氘代试剂对胆碱布洛芬药物进行1H-NMR表征，研究结果见图4-6。图2-1胆碱布洛芬药物的1H-NMR谱图由图知，胆碱布洛芬药物的1H-NMR（ppm,CDCl3,）：（1）δ=0.81，6H，二重峰（d），为布洛芬阴离子异丁基中两个甲基中的氢（-CH3）。（2）δ=1.3，3H，二重峰（d），为布洛芬阴离子中与羧基相连同一个碳原子上的甲基氢（-CH3）。（3）δ=1.74，1H，三重峰（t），为布洛芬阴离子异丁基中与两个甲基相连的碳原子上的氢（-CH）。（4）δ=2.3，2H，二重峰（d），为与布洛芬阴离子异丁基中与苯环直接相连的碳原子上的氢（-CH2）。（5）δ=2.9，9H，单峰（s），为胆碱阳离子中与氮原子直接相连的三个甲基上的氢（-CH3）。（6）δ=3.2，2H，三重峰（t），为胆碱阳离子中与氮原子直接相连的碳原子上的氢（-CH2）。（7）δ=3.43，1H，四重峰（q），为布洛芬阴离子中与羧基直接相连的碳原子上的氢（-CH）。（8）δ=7.77，4H，为苯环上的氢（-CH）。综上所述，将结构中的各个基团连接在一起，则结构为：其与合成的目标物的结构一致，则表明合成物为胆碱布洛芬药物。（2）布洛芬类药物溶解度研究本实验测定了布洛芬类药物在25℃与37℃温度下，测定结果见表2-3。表2-3布洛芬药物离子液体在25℃水中的溶解度布洛芬药物m0（g）m1（g）溶解度（g/100g）RSD（%）胆碱布洛芬药物离子液体0.13390.1114120.200.11750.0974120.644.70.13750.1053130.58苯扎铵布洛芬药物离子液体0.01200.027843.170.12370.263147.025.30.12720.298042.691-辛基-3-甲基咪唑布洛芬药物离子液体0.22200.301273.710.20150.283171.182.10.09380.126574.15m0:药物离子液体的量；m1:加入溶剂量表2-4布洛芬药物在37℃水中的溶解度Table4-4Thesolubilityofibuprofendrugionicliquidin37℃water布洛芬药物m0（g）m1（g）溶解度（g/100g）RSD（%）胆碱布洛芬药物离子液体0.07590.0526139.550.08120.0590137.635.50.09110.0594153.37苯扎铵布洛芬药物离子液体0.11210.119893.570.08140.088791.773.20.06140.069987.841-辛基-3-甲基咪唑布洛芬药物离子液体0.04610.051090.310.05620.10020.06540.107485.9393.214.0m0:药物离子液体的量；m1:加入溶剂量

3实验方法3.1镇痛作用3.1.1鼠尾压痛试验筛选体重在150g左右的SD大鼠60只使用随机数法进行分组，分为对照组、对照组A（布洛芬）、对照组B（西乐葆）和CI-10220、40、80mg/kg六组，每组总计10只。使用布洛芬进行灌胃，具体剂量为1日1次，每次每百克1毫升，对照组A（奥莎普琴）和对照组B（西乐葆）分别使用奥莎普琴和西乐葆进行灌胃，对照组使用0.5%CMC进行灌胃。灌胃前在同一时间段使用DB063型电子压痛仪测量阈值，记录每只大鼠痛阈，灌胃后每隔1小时记录大鼠的痛阈，记录三次，每次重复3次测量，取平均值防止误差。[7]3.1.2扭体试验选择体重在20g左右的昆明小白鼠（雌雄各半）使用同样的方法随机分为对照组、对照组A（布洛芬）、对照组B（西乐葆)和CI-10225、50、100mg/kg六组，每组10只，灌胃方法与上述相同，1日1次，布洛芬每次按照每十克0.1毫升，总计灌胃3次。[8]对照组A和对照组B使用相应试剂进行灌胃，对照组使用0.5%CMC进行灌胃，每日1次，总计灌胃3次四。在最后一次灌胃的2小时后，使用腹腔注射技术注射1%冰乙酸开始进行致痛实验。实验温度均衡，室温控制在21摄氏度左右。计算公式：扭体反应抑制率（%）=对照组扭体数-药物处理扭体数—————————————————×100%对照组扭体数3.1.3热板试验选择体重在20g左右的昆明小白鼠（全部为雌性）使用同样的方法随机分为对照组、对照组A（奥莎普琴）、对照组B（西乐葆）和CI-10225、50、100mg/kg六组，每组10只，灌胃方法与上述相同，1日1次，布洛芬每次按照每十克0.1毫升，总计灌胃3次。对照组A和对照组B使用相应试剂进行灌胃，对照组使用0.5%CMC进行灌胃，每日1次，总计灌胃3次。每次给药后间隔30分钟测量舔后足的时间（s）作为痛阈。[9]3.2抗炎作用大鼠足趾肿胀试验。筛选体重在150g左右的SD大鼠60只使用随机数法进行分组，分为对照组、对照组A（奥莎普琴）、对照组B（西乐葆）和CT-10220、10、80mg/kg六组，每组总计10只。使用CI-102进行灌胃，具体剂量为1日1次，每次每百克1毫升，对照组A（奥莎普琴）和对照组B（西乐葆）分别使用奥莎普琴和西乐葆进行灌胃，对照组使用0.5%CMC进行灌胃。[10]在灌胃前测量每只老鼠正常的足趾大小，在灌胃1小时后，向大鼠足趾注射蛋清0.05毫升致肿胀。之后间隔30分钟测量大鼠足趾的体积，测量7次，比较炎症发生前后足趾的体积变化。[11]3.3实验结果组间比较采用t检验3.3.1镇痛作用3.3.1.1布洛芬对鼠尾压痛法痛阀的影响布洛芬对大鼠鼠尾压痛法痛苦无显著影响（P>0.05），见表1。表1鼠尾压痛法结果（n=10）分组剂量（mg/kg）痛阈值时间（h）0011.52对照组0341.2士331.8士401.7士391.4士25.721.223.224.3小剂量20372.1士370.3士427.2士441.6土24.124.820.328.1布洛芬中剂量40357.7士368.1士410.0士392.5土22.427.724.120.0大剂量80345.4士360.2士389.2士381.2士25.735.720.827.80xaprozin70337.1士360.4±388.7士368.2士18.115.721.515.2Celecoxib20327.2士335.7士422.2士369.8士35.118.522.445.73.3.1.2布洛芬对小鼠扯体反应的影响布洛芬剂量在25mg/kg以l：时能够显著减少小鼠扭体次数（P<0.05），见表2表2体实验结果（n=10）分组剂量扭体次数抑制率（%）对照组038.1士10.90小剂量2020.4士9.546.46布洛芬中剂量4018.3±8.5*51.97大剂量8014.7±8.961.41Oxaprozin10011.3±7.570.34Celecoxib3010.2±8.2*73.23与对照组相比，*p<0.05。3.3.1.3布洛芬对小鼠热板法痛阀的影响CI-102灌胃组，小鼠痛阈值比对照组高，有显著差异（P<0.05)，见表3.表3热板法结果（n=10）分组剂量（mg/kg）痛阈值时间（h）0011.52对照组010.4士11.8士12.6士10.4士2.25.23.22.3小剂量2012.1士12.7士18.6士19.2士2.21.92.51.9布洛芬中剂量4011.7土13.1士15.4土19.3士2.44.21.85.5大剂量8011.6士17.9士18.5土22.8士1.83.24.11.2Oxaprozin7010.7士15.8士21.2士15.2士1.53.22.13.5Celecoxib2010.1士16.5士17.4士19.8士2.73.54.21.5与对照组相比，*p<0.05。3.3.2抗炎作用CT-102对大鼠足趾肿胀试验的影响CI-102灌胃后，剂量在40mg/kg以上时明显抑制了足趾的炎症反应，相比于对照组肿胀程度显著减轻（P<0.05），见表4。表4大鼠蛋清足趾肿胀试验分组剂量（mg/kg）炎症前体积（ml）痛阈值时间（h）011.52对照组01.90士2.54士2.65士2.55士2.52士0.240.100.310.2130.17251.91士2.34士2.42士2.42士2.46土0.210.120.250.240.18布洛芬501.88士2.23士2.36士2.35士2.33土0.220.12*0.140.190.11*1001.87士2.21士2.29士2.30士2.35士0.210.210.140.180.12Oxaprozin701.96士2.35士2.38士2.40士2.40士0.230.250.150.120.16Celecoxib201.88士2.24士2.36士2.36士2.38士0.230.140.150.140.10与对照组相比，*p<0.05。

4实验结果以上研究表明，NSAID是一种临床上广泛应用的非甾体类抗炎药物，尤其是对RA的治疗。已取得了很好效果。邹世勇对塞来昔布治疗类风湿性关节炎的研究表明，在没有严重心血管反应的情况下，病人可以获得良好的疗效。RA等疾病不仅影响患者的正常生活，而且会引起剧烈的疼痛。[12]另外，RA的平行部分主要集中在手和脚，这直接影响生活质量。四十到六十岁的妇女更容易得这种病，这种病不仅会使人体弱多病，而且会给她们带来巨大的心理阴影。[13]4.1非甾体抗炎药物的抗炎效用发炎在日常生活中是常见的。活体正常组织是一种对伤害介质的防御反应过程。通常情况下，发炎对身体有好处，显示身体在积极地与外界抗争，但是发炎对身体也有危害。[14]临床症状多为红肿、肿胀及部分功能障碍。如果炎症很严重，它也会导致机体的系统反应。一种典型的症状是发热，它会使白细胞数量急剧增加，吞噬功能显著增强。[15]最直接的结果就是身体的某些器官发生了严重的疾病。所以，当出现炎症时，应该在服用抗炎药的同时采取积极的措施来减缓炎症的扩散，并且尽量减少对身体的伤害。[16]用氯诺昔康研究的消炎镇痛药，并对两组消炎镇痛效果进行了比较。得到了的结论是氯诺昔康具有明显的抗炎镇痛作用。非甾体类抗炎药的抗炎和镇痛作用在临床应用中的重要性也得到了充分证实。4.2非甾体抗炎药物的镇痛活性对于头痛，牙齿和关节疼痛，使用NSAID是非常有效的。本品可用于多种类型的轻、中度疼痛，主要药物为布洛芬缓释胶囊，主要用于缓解头痛疼痛，已通过多个临床试验证实。[17]研究陈爱芳的布洛芬缓释胶囊治疗头痛的效果。结果显示，使用布洛芬缓释胶囊的患者治疗后感觉不适。比较氟桂利嗪胶囊治疗组和对照组，测定其反应发生率。其复发率越低，止痛效果越好。随着机体组织的损伤或炎症，大量引起疼痛的物质被释放出来，前列腺素的合成也大大增加。[18]直接作用于人体对引起疼痛的物质敏感，非甾体抗炎药能有效地抑制前列腺素释放，具有良好的止痛效果。NSAID对骨科手术前镇痛效果的改善，也体现在对疼痛的改善上。大量临床经验证明了这一点。孙波等人的研究表明，应用NSAIDs进行骨折手术的患者术前镇痛组的不良反应发生率和术后视力均低于对照组。[19]无NSAID的患者疼痛评分较低，且炎症程度较弱。由于NSAIDS在术前镇痛中的应用越来越多，它对手术疼痛的有效缓解作用以及NSAIDS对术前镇痛的益处已被充分证实。手术后炎症的缓解有助于提高病人的疗效。[20]非甾体类抗炎药在治疗关节炎性疼痛方面也有显著疗效。骨性关节炎是一种临床常见的关节病。由于中国人口的老龄化，骨性关节炎的诊断与治疗越来越受到大众的关注。在Yu-level等人的研究中发现，如果对照组中只使用氨基葡萄糖盐酸盐治疗膝骨性关节炎，而实验组使用非甾体抗炎药，那么实验组治疗后的疗效更好。所以，非甾体抗炎药在抗炎和止痛方面的卓越作用似乎表明它们具有非常广阔的市场潜力。[21]4.3非甾体抗炎药物应用的不良反应虽然NSAID在临床上得到了广泛的应用，但仍有一些副作用需要注意。这类药物的主要副作用是胃肠受到刺激，胃溃疡的发生可能性，严重时会直接损害器官功能。但是RA患者如果长时间服用大剂量的NSAID抗炎药，仍然存在不出血的可能性，并且不排除部分患者因此死亡的可能性。非甾体抗炎药直接被药物破坏，是一种弱酸性药物，以非离子态存在于胃酸中，由于不易跨膜，大量蓄积在细胞内，造成细胞损伤。[22]环氧合酶-1活性的抑制；cyclooxygenase-1在正常胃粘膜中广泛分布，对胃粘膜的分泌功能有帮助，NSAIDs可抑制环氧化酶的分泌。对前列腺素合成、血小板聚集、消化道内壁损伤、出血增加等均有抑制作用。值得注意的是，病人在有严重的胃出血之前并没有表现出任何症状，这就延误了最好的治疗方法，并导致明显的副作用。[23]严重的副作用会导致胃肠道损害，改变药物的作用方式。举例来说，德国生产的Daphne双氯芬酸缓冲剂包括两个具有不同释放功能的颗粒：一种为肠包裹，一种为肠吸收，另一种为肠内停留时间较长的包衣缓释颗粒。溶栓和缓释药物，两种微粒有效结合，可大大减轻胃肠负担，减缓副作用。对此，布洛芬很好地掌握了其自身的配方组成，巧妙地分为三类，包括可溶胶囊、干糖浆的快速吸收、控释颗粒，虽然这些剂型的改进没有提高药效，但也减轻了消化道的负担。[24]与胃粘膜接触后，药物的化学结构发生了变化，从而减少了药物对胃粘膜的刺激。举例来说，在非普拉宗的化学合成中加入抗炎分子，不但可使抗炎及镇痛效果更佳，也可保护胃粘膜，为改善病人健康及减少副作用奠定坚实的基础。加强复方制剂的研制开发，既能提高制剂的药效，又能减少不良反应的发生。比如，达宁和鲁南贝特的发明，当他们进行生产时，很好地利用了药理上的协同作用，[25]发现了2种或2种以上具有相似药理作用的化学物质，并将它们组合起来，制成复方剂，从而提高疗效，减少不良反应。为了降低NSAID对人体的危害，制药公司提出了以下解决方案：强化复方制剂的研究开发，不仅能提高药效，还能减少副作用的发生。举例来说，大宁和鲁南巴特通过创新，在生产中充分利用药理和药物协同效应，发现了两种或两种以上具有类似药理作用的化学品。[26]添加一些能够提高疗效和减少副作用的成分来制造复合配方。总之，非甾体抗炎药临床应用能有效地减轻病人疼痛，减少副作用。该药有很强的抗炎、镇痛作用，适用范围广，需要进一步的研究和宣传，以使更多的患者受益。致谢参考文献季海波.非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性分析[J].系统医学，2017，2(17):166-168.李练忠.非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性的研究[A].《中国医院药学杂志》编辑部、武汉医药卫生学会联合办公室.2016年《中国医院药学杂志》学术年会论文集[C].《中国医院药学杂志》编辑部、武汉医药卫生学会联合办公室:中国医院药学杂志编辑部，2016:1.孔德新，任惠兰，李文丽，张鑫，于文斐，何志明，王轩，李桂英，杨晓虹，王永生.新型非甾体抗炎药双氯芬酸甲酯的合成及其抗炎镇痛活性的研究[A].中国药学会.2011年全国药物化学学术会议——药物的源头创新论文摘要集[C].中国药学会:中国药学会，2011:1.周小平.4，5-二芳基噁唑类非甾体抗炎药物的设计、合成及其生物活性的研究[D].吉林大学，2005.BroletEtienneA.，JorisJeanL.，MonseurJustineJ.，DonneauAnne-FrançoiseH.，SlimKarem.Impactofnon-steroidalanti-inflammatorydrugsontheefficiencyofenhancedrecoveryprogrammesaftercolorectalsurgery:aretrospectivestudyoftheGRACEdatabase[J].AnaesthesiaCriticalCare&PainMedicine，2021，40(3).董玉芹.非甾体抗炎药物的合理应用及不良反应[J].医学食疗与健康，2020，18(22):106+108.贾希希，李剑勇.新型非甾体抗炎药物阿司匹林丁香酚酯的研究进展[J].中国兽药杂志，2020，54(10):69-75.迟海东.昔布类非甾体抗炎药市场竞争激烈[N].中国医药报，2020-11-02(004).陈贤峰，王抒.非甾体类抗炎药物与心力衰竭风险的研究进展[J].世界临床药物，2020，41(07):551-554.郭静超.180例类风湿关节炎非甾体抗炎药物应用合理性和安全性评价[J].首都食品与医药，2020，27(06):83.袁自华.非甾体类抗炎药在心血管疾病患者中的合理使用[J].中西医结合心血管病电子杂志，2019，7(25):25.高玉洁.非甾体抗炎药物的临床应用及安全性评价[J].实用药物与临床,2009,12(02):122-124.王云,胡晓波.重视非甾体抗炎药物致消化道出血的风险[J].中国现代药物应用,2010,4(02):77-78.梁迪.芳基丙酸类非甾体抗炎药前体药物的合成及其微乳、亚微乳剂的研究[D].吉林大学,2013.甘祝梅,黄珠砂.非甾体抗炎药物联合氨基葡萄糖治疗膝骨性关节炎的临床研究[J].中国药物经济学,2013(04):66-68.蔡海霞,赵红卫,秦玉花,柴东燕,赵淑娟.临床药师对心内科患者应用非甾体抗炎药物的监护体会[J].中国现代药物应用,2014,8(21):144-145.刘雁,李志军.非甾体抗炎药物的药理及临床应用进展[J].中国医院药学杂志,2000(12):44-46.吴瑛,程剑诗,黄彬,王丽.非甾体抗雄激素药物比卡鲁胺的合成[J].中国实用医药,2008(33):114-115.NascimentoAndréL.C.S.,FernandesRichardP.,CharpentierMaximeD.,terHorstJoopH.,CairesFlávioJ.,ChorilliMarlus.Co-crystalsofnon-steroidalanti-inflammatorydrugs(NSAIDs):Insighttowardformation,methods,anddrugenhancement[J].Particuology,2021,58.AmiriAmirhassan,GhaemiFerial.Solid-phaseextractionofnon-steroidalanti-inflammatorydrugsinhumanplasmaandwatersamplesusingsol–gel-basedmetal-organicframeworkcoating[J].JournalofChromatographyA,2021,1648.VargasErikaLorenaGiraldo,deAlmeidaFelipeAlves,deFreitasLeonardoLuiz,PintoUelintonManoel,VanettiMariaCristinaDantas.Plantcompoundsandnonsteroidalanti-inflammatorydrugsinterferewithquorumsensinginCh