单基因遗传医学课件

单基因遗传病1编辑版ppt单基因遗传病1编辑版ppt第五章单基因疾病的遗传系谱与系谱分析法常染色体显、隐性遗传病的遗传X连锁显、隐性遗传病的遗传Y连锁遗传病的遗传影响单基因遗传病分析的因素Monogenicdisease/disorder,Singlegenedisease/disorder2编辑版ppt第五章单基因疾病的遗传系谱与系谱分析法Monogenic单基因遗传病:

疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。3编辑版ppt单基因遗传病:3编辑版ppt单基因病分类①常染色体遗传:常染色体显性遗传常染色体隐性遗传②X伴性遗传：X伴性显性遗传

X连锁隐性遗传③Y连锁遗传：限于男性4编辑版ppt单基因病分类①常染色体遗传:常染色体显性遗传4编辑版ppt

(一)系谱与系谱分析法

(pedigreeanalysis)

先证者（proband）

是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。系谱

从先证者(proband)入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。5编辑版ppt

(一)系谱与系谱分析法

(pedigreeanalysi家系图常用符号6编辑版ppt家系图常用符号6编辑版ppt(二)常染色体显性遗传病的遗传

(autosomaldominantinheritance,AD)1、常染色体显性遗传典型系谱7编辑版ppt(二)常染色体显性遗传病的遗传

(autosomaldo2、常染色体完全显性遗传的特征

男、女患病的机会均等；患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；连续传递:连续几代都有患者；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。8编辑版ppt2、常染色体完全显性遗传的特征

男、女患病的机会均等；83、染色体显性遗传病的最常见婚配

9编辑版ppt3、染色体显性遗传病的最常见婚配9编辑版ppt4.常染色体显性遗传病举例P51表5-1家族性高胆固醇血症(不完全显性或半显性)短指(趾)症A1型成骨不全I型(不规则显性)神经纤维瘤多发性家族性结肠息肉成年多囊肾肌强直性营养不良(延迟显性,delayeddominance)Huntington舞蹈症Marfan综合症目前已被认识的常染色体显性遗传病约有160余种

10编辑版ppt4.常染色体显性遗传病举例P51表5-1家族性高胆固醇血症(神经纤维瘤患者视网膜母细胞瘤患者11编辑版ppt神经纤维瘤患者视网膜母细胞瘤患者11编辑版ppt（1）完全显性（completedominance）：

AA和Aa表型无差别。仅有很少病种：

Huntington舞蹈症(Huntingdonchorea)并指症Ⅰ型（syndactylytypeI）多发性内分泌腺瘤(multipleendocrineneoplasia）

5.一些特殊情况P4412编辑版ppt（1）完全显性（completedominance）：5它是杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。DD>Dd>dd例1、如人类对PTC（苯硫脲）尝味能力（T）Tt、TT（浓度更低）---尝味者无尝味能力（t）tt:味盲者例2、软骨发育不全（2）不完全显性(incompletedominance)

半显性（semi-dominance）

13编辑版ppt它是杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现(3)不规则显性杂合子（Aa）在不同条件下，可以不同程度地表现性状，甚至不出现相应的表型。如多指（轴后Ⅰ型A型）ⅡⅠⅢ123412341234一个多指系谱14编辑版ppt(3)不规则显性杂合子（Aa）在不同条件下，可以不同程度地表a.外显率（penetrance）

是某一显性基因（在杂合状态下）在一个群体中得以表现的百分比。100％时为完全外显（completepenetrance）；低于100％时则为外显不全或不完全外显（incompletepenetrance）。

外显率取决于考察的性状和检查手段：多指症：肉眼观察正常，X线检查，外显率提高

15编辑版ppta.外显率（penetrance）是某一显性基因（在杂合以多指（趾）症为例：

在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25×100％=80％。16编辑版ppt以多指（趾）症为例：16编辑版ppt

指基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，疾病所表现的程度可有显著的差异。如多指(趾):

桡侧、尺侧多指手、脚多指原因：基因（其他基因影响致病基因的作用）和环境因素的影响

b.表现度（expressivity）17编辑版ppt指基因在个体中的表现程度，或者说具有同一表现度：例如：多指症致病基因可以表现为：左或右手手指数多少的不一。18编辑版ppt表现度：例如：18编辑版pptCamptodactyly(屈指症)双手右手左手表现度19编辑版pptCamptodactyly(屈指症)双手右手左手表现度194.共显性（codominance）

一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。

人类ABO血型系统

MN血型系统

HLA系统的遗传20编辑版ppt4.共显性（codominance）一对等位基因之间，例如：ABO血型(IA与IB共显性）

血型基因型

AB型IAIBA型IAi/IAIAB型IBi/IBIBO型ii21编辑版ppt例如：ABO血型(IA与IB共显性）

5.延迟显性(delayeddominance)杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病。例如：Huntington舞蹈病常于30~40岁间发病。22编辑版ppt5.延迟显性(delayeddominance)杂合子在生Huntington舞蹈病:4p16.3Huntingtin基因中5′-CAG-3′序列重复次数:正常的6～35次36～121个拷贝后，使多聚谷氨酰胺的长度大大增加，产生了对细胞的毒性作用，累及神经细胞的正常功能而致病。小鼠模型研究发现，（CAG）n的重复长度越长，则预示出现症状的时间越早，即发病年龄愈小。这种三核苷酸序列重复长度与所影响的疾病的发病年龄的相关现象称为遗传早现（anticipation）。23编辑版pptHuntington舞蹈病:4p16.3Huntingti6.从性遗传

sex-influencedinheritance

杂合子（Aa）的表达受性别影响，在一种性别表现相应表型，在另一种性别不表现相应的性状。

24编辑版ppt6.从性遗传

sex-influencedinher原发性血色素病遗传性铁代谢障碍疾病，铁质蓄积到10-35g才出现症状；典型症状：皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病；男性多于女性：男性是女性发病率的10-20倍。原因：女性通过月经、流产、妊娠、哺乳而导致铁丢失。

25编辑版ppt原发性血色素病遗传性铁代谢障碍疾病，铁质蓄积到10-35g2（三）常染色体隐性遗传病的遗传

(autosomalrecessive,AR)1、常染色体隐性遗传典型系谱26编辑版ppt（三）常染色体隐性遗传病的遗传

(a2、常染色体完全隐性遗传的特征

男女发病机会相等；散发的,无连续传递现象;患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的肯定携带者(obligatecarrier):患儿占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的为可能携带者（probablecarrier）；近亲婚配时，发病率高。27编辑版ppt2、常染色体完全隐性遗传的特征

男女发病机会相等；27编辑3、常见婚配图解28编辑版ppt3、常见婚配图解28编辑版ppt4、常染色体隐性遗传病举例

P57表5-4镰状细胞贫血婴儿黑朦性白痴β-地中海贫血同型胱氨酸尿症苯丙酮尿症Ⅰ型（PKUⅠ）尿黑酸尿症Friedreich家族性共济失调半乳糖血症肝豆状核变性粘多糖累积症I型先天聋哑Ⅰ型白化病

Gaucher病囊性纤维变性先天性聋哑I型29编辑版ppt4、常染色体隐性遗传病举例

P57表5-4镰状细胞贫血白苯丙酮尿症Ⅰ型（PKUⅠ）发病机制Omim编号：#261600发病率：1/16500基因座：12q22-q24病因：肝脏的PHA（phenylalaninehydroxylase）缺乏症状：头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有

“发霉”臭味或鼠尿味，智力低下，60%患儿有脑电图异常。产前诊断:PCR扩增基因，结合测序，检测PHA基因Phenylketonuria,PKUI30编辑版ppt苯丙酮尿症Ⅰ型（PKUⅠ）发病机制Omim编号：#261近亲婚配和亲缘系数（consanguineousmarriage&coefficientofrelationship)近亲婚配：是指配偶在3~4代之内有共同的祖先的婚配。亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在某一位点上具有同一基因的概率。5.近亲婚配情况下，子女AR遗传病发病风险高？31编辑版ppt近亲婚配和亲缘系数5.近亲婚配情况下，子女AR遗传病发病风险亲属级别和亲缘系数32编辑版ppt亲属级别和亲缘系数32编辑版ppt一级亲属-父母、子女、同胞父亲或母亲有A基因，子代得到A基因的机会是：1/2反之，若子代有A基因，其父或母有A基因的机会也是：1/2故k（亲子）=1/2AII1和II2从父亲或母亲同时获得A或A的可能性？1/4+1/4=1/2A33编辑版ppt一级亲属-父母、子女、同胞AII1和II2从父亲或母亲同二级亲属（祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半同胞，侄与侄女/甥与甥女，孙子女/外孙子女）现以祖孙为例：祖父有A基因，孙子也有A基因的机会是：1/2x1/2=1/4故k（祖孙）=1/434编辑版ppt二级亲属（祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半同胞，侄与侄女/甥三级亲属（曾祖父母/曾外祖父母，曾孙子女/曾外孙子女，一级表亲）以一级表亲为例：III1和III2同时从I1得到i基因的机会是1/4x1/4=1/16同理，III1和III2同时从I2得到i基因的机会也是1/4x1/4=1/16故他们从共同的祖先I1或I2得到同一基因的机会是1/16+1/16=1/8k（三级亲）=1/835编辑版ppt三级亲属（曾祖父母/曾外祖父母，曾孙子女/曾外孙子女，一级表亲缘系数(k)=

(1/2)亲属级数36编辑版ppt亲缘系数(k)=(1/2)亲属级数36编辑版ppt（四）X连锁显性遗传病

X-linkedinheritance(XD)

基因位于X染色体上,为显性1、X连锁显性遗传病典型系谱37编辑版ppt（四）X连锁显性遗传病

X-linkedinheritan2、X连锁显性遗传病婚配图解

男:XY(半合子)女:XX女性发病率高1倍,病情比男性轻Y?38编辑版ppt2、X连锁显性遗传病婚配图解

男:XY(半合子)女:XX3、X连锁显性遗传特点：

女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；患者的双亲中必有一名是该病患者；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；女性患者（杂合子）的子女各有50％的可能性是该病的患者；连续传递现象(如何与常染色体显性遗传区分?)。39编辑版ppt3、X连锁显性遗传特点：

女性患者比男性患者约多一倍，前者病4.X连锁显性遗传病

X-linkeddominant,XD表5-6P60临床症状：①血磷低下，对一般剂量维生素D没有反应；②尿磷增加；③钙从肠道吸收不良，尿钙减少或正常；④佝偻病症状发生在一周岁以后；⑤生长缓慢，但年长儿发病者生长正常抗维生素D佝偻病(#307800)

vitaminD-resistantRickets

家族性低磷血症familialhypophosphatemia

肾性低血磷性佝偻病renalhypophosphatemic

rickets40编辑版ppt4.X连锁显性遗传病

X-linkeddominant,牙质较差，牙痛，牙易脱落且不易再生；并发症：有进行性骨畸形和多发性骨折，并有骨骼疼痛，甚至不能行走牙质较差。身材矮小

41编辑版ppt牙质较差，牙痛，牙易脱落且不易再生；41编辑版ppt例如：口面指综合征

42编辑版ppt例如：口面指综合征

42编辑版ppt(五)连锁隐性遗传病基因位于X上,隐性

(X-recessiveinheritance,XR)1、X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱43编辑版ppt(五)连锁隐性遗传病基因位于X上,隐性

(X-r2、XR常见的遗传婚配图解

常见婚配方式44编辑版ppt2、XR常见的遗传婚配图解

常见婚配方式44编辑版pp3、X连锁隐性遗传病的遗传特点：

男性患者远多于女性患者多；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。

45编辑版ppt3、X连锁隐性遗传病的遗传特点：

男性患者远多于女性患者多；4.X染色体失活—Lyon假说的要点1）正常雌性哺乳动物体细胞中的两个X染色体之一在遗传性状表达上是失活的；2）在同一个体的不同细胞中，失活是随机的--来源于雌性亲本或来源于雄性亲本3）失活发生在胚胎发育的早期，人在胚胎发育的第16天。

46编辑版ppt4.X染色体失活—Lyon假说的要点1）正常雌性哺乳动物5.XR遗传病举例红绿色盲(redgreencolorblindness)假肥大型肌营养不良症（DuchenneMuscularDystrophy）Lesch-Nyhan综合征眼白化病（ocularalbinism

）P5３表5-547编辑版ppt5.XR遗传病举例红绿色盲(redgreencolo假肥大型肌营养不良症（DuchenneMuscularDystrophy）由编码抗肌萎缩蛋白

Dystrophin的基因缺陷引起48编辑版ppt假肥大型肌营养不良症（DuchenneMuscularD编码抗肌萎缩蛋白

dystrophin的基因结构49编辑版ppt编码抗肌萎缩蛋白dystrophin的基因结构49编辑版p编码抗肌萎缩蛋白

dystrophin的基因突变类型50编辑版ppt编码抗肌萎缩蛋白dystrophin的基因突变类型50编辑

六、Y连锁遗传病---全男性遗传

(Y-linkedinheritance)

1、Y连锁遗传病的遗传典型系谱外耳道多毛基因无精子基因睾丸决定因子基因51编辑版ppt六、Y连锁遗传病---全男性遗传

(Y-Y连锁性状的遗传举例1.外耳道多毛2.睾丸决定因子（TDF）

Y染色体的性别决定区（SRY）引起的性腺发育不全3.无精或少精因子（OMIM415000）52编辑版pptY连锁性状的遗传举例1.外耳道多毛52编辑版pptP55若干问题

1.遗传异质性geneticheterogeneity

表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可能具不同的基因型（等位异质性和非等位异质性）.如dystrophin基因不同突变所引起的临床症状各不相同的DMD或BMD---等位异质性由于遗传基础不同，它们的遗传方式、发病年龄、病程进展、病情严重程度、预后以及复发风险等都可能不同。从已知的综合征中分出了亚型(遗传异质性)。遗传异质性几乎成为遗传的普通现象。

53编辑版pptP55若干问题

1.遗传异质性genetichete

2.基因多效性geneticpleiotropy

一个基因可以决定或影响多个性状,产生多种表型效应。半乳糖血症:

神经系统:智力发育不全消化系统:黄疸、腹水、肝硬化眼：白内障

54编辑版ppt

54编辑版ppt初级效应：蛋白质或酶直接或间接影响不同组织或器官的正常功能.次级效应：在基因初级效应的基础上，通过连锁反应引起的一系列异常症状。如HbAHbS红细胞镰刀型(初级效应).

血液黏度增加、局部血流停滞、血管堵塞，出现各种临床症状(次级效应).55编辑版ppt初级效应：蛋白质或酶直接或间接影响不同组织或器官的正常功能.3.遗传早现（anticipation）

遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。1个Huntingdon舞蹈症家系56编辑版ppt3.遗传早现（anticipation）遗传早现是指一4.限性遗传

sex-limitedinheritance

基因位于常染色体或性染色体上，由