微生物与寄生虫：感染与肿瘤组总论及HIVHBV

感染与肿瘤什么是感染？感染指病原体突破机体防御屏障，通过与免疫系统相互作用，造成组织器官不同程度损伤的病理过程。感染共同特点：1.病原体侵入并定植于某一组织2.通过适应宿主环境而增殖3.抵抗或逃避机体防御机制4.释放毒性物质5最终导致组织损伤细胞癌变（Cellcarcinoma

）癌症是细胞的遗传性紊乱（geneticdisorder

），是细胞水平的多基因遗传疾病。原癌基因（oncogene）：调节细胞分裂的正常基因，担当其发生突变而保持活性时，细胞生长失控。例如基因序列改变，原癌基因的低甲基化水平。抑癌基因（anti-oncogene）：抑制细胞分裂，当其不能表达或基因失活时，导致细胞癌变。肿瘤发生（

tumorigenesis）

细胞癌变往往需要多个肿瘤相关基因的协同作用，要经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不同肿瘤相关基因的激活与失活，这些基因的激活与失活在时间上有先后顺序，在空间位置上也有一定的配合，所以肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活与失活的相关基因共同作用的结果。肿瘤微环境肿瘤微环境指肿瘤局部浸润的免疫细胞、间质细胞及所分泌的活性介质等与肿瘤细胞共同构成的局部内环境。主要是由多种不同的蛋白质和细胞组成。肿瘤微环境不仅仅起支架作用，还能够分泌出大量的生长因子和细胞因子，例如炎性/免疫细胞、血管内皮细胞、间充质来源细胞(成纤维细胞)、细胞外基质(extracellularmatrix，ECM;其成分包括胶原蛋白、层粘连蛋白和蛋白多糖复合物)感染与肿瘤的关系免疫细胞在肿瘤微环境的形成中起关键作用。比如肠癌引起固有淋巴细胞免疫反应失调（Th1，Th17，Th2），并刺激TAMs（肿瘤相关的巨噬细胞），从而抑制机体免疫功能。MDSCs（髓系抑制细胞）在癌症和其他疾病中具有负向调控免疫应答的功能。正常情况下，是树突状细胞(DC)、巨噬细胞和粒细胞的前体，能迅速地分化为成熟的粒细胞、DCs和巨噬细胞，并进入相应的器官、组织，发挥正常免疫功能。慢性炎症（chronicinflammation）致炎因子持续存在并且损伤组织是发生慢性炎症的根本原因。慢性炎症还可潜隐缓慢地逐渐发生，临床上开始并无急性炎症表现，常见于细胞内感染（如结核杆菌、病毒感染），这些病原体的毒力不强，但可引起免疫反应，促使细胞分泌多种细胞因子。细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等为炎症最常见的原因。它们通过在体内繁殖，产生、释放毒素直接导致细胞和组织损伤，而且还可通过其抗原性诱发免疫反应导致慢性炎症。在肿瘤、感染、炎症、败血症、外科损伤等其它病理条件下，受细胞因子的作用，这些髓系来源的前体细胞成熟受阻，因而停留在各个分化阶段，成为具有免疫抑制功能的MDSCs，并通过细胞因子趋化聚集在炎症部位。核粒杆菌是革兰氏阴性口腔细菌，在肿瘤和腺癌中多见。当小鼠体内不适合核粒杆菌的寄生地时，口腔上皮中分泌大量的CCL2，可能通过CCL2募集MDSCs是细菌或肿瘤保护自身免疫逃逸时的一种普遍方式。一般慢性炎症的基本病理变化症的基本病理变化包括局部组织的变质（alteration）、渗出（exudation）和增生（proliferation）。2002年《自然》杂志副刊刊登了Coussens和Werb写的“炎症与癌症”的综述文章：

1.很多慢性炎症伴有癌症如支气管炎与肺癌，返流性食管炎与食管癌，肠道炎症与大肠癌，慢性胰腺炎与胰腺癌，膀胱炎与膀胱癌，紫外线皮肤炎症与黑色素瘤，等等。

2.很多癌症伴有感染背景

如肝细胞癌与乙型/丙型肝炎（病毒），胆管细胞癌与胆管炎（肝吸虫），胆囊癌与胆囊炎胆石症（细菌），胃癌与胃炎，胃溃疡（幽门螺杆菌），皮肤癌与慢性骨髓炎（细菌），宫颈癌与慢性宫颈炎（人乳头状瘤病毒），等等。总之，很多癌症发生在感染、慢性刺激和炎症的部位，无论是病毒、细菌或其他原因引起的炎症都与癌症有密切关系。新近发现的肝癌危险因素中还包括一些代谢疾病，如肥胖、非酒精性脂肪肝等，可能导致癌症，也同样通过炎症这一渠道。

病毒HBV，HPV，HCV，HIV，EBV，CMV，AAV，HTLV寄生虫弓形虫，华支睾吸虫，曼氏血吸虫真菌黄曲霉菌毒素细菌幽门螺旋杆菌（Helicobacterpylori）关于阿司匹林，最值得介绍的是2010年《柳叶刀》的一篇文章，这是8个临床随机对照试验、包括25570名病人的长期研究结果，发现每天用药75毫克（这是一个较小的剂量），5年后癌症风险降低了30%～40%。如果用药20年，癌症风险的下降分别为：前列腺癌10%、肺癌30%，结肠癌40%、食管癌60%。但是生效时间较长：用药5年生效的有咽喉癌、胰腺癌、脑癌和肺癌，用药10年生效的有直肠癌、胃癌，用药15年生效的有前列腺癌。而阿司匹林防癌的机制可能是抑制一个称为COX2的分子。人类免疫缺陷病毒

（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）

HIV分类HIV-1:

全球流行；毒株各主要基因间的变异率小；实验室的临床研究主要以HIV-1为主。HIV-2:

西非流行；与HIV-1间各基因的变异率可达

60%，而与SIVmac基因间变异率只有30%；毒力较弱，引起的病程较长，症状较轻。

SIV:

猴免疫缺陷病毒，感染猕猴，引起与人艾滋病相似的疾病。生物学特性形态与结构

核酸：两条相同单正链RNA与核衣壳蛋白(P7)结合，形成双体结构

衣壳：双层内层为衣壳蛋白（P24)

外层为内膜蛋白（P17)包膜:

脂质双层刺突:

gp120，gp41

核衣壳HIVgp120与靶细胞表面的CD4分子结合；gp120构象变化，暴露出其掩盖的gp41；gp120-CD4结合CCR5，gp41的N端嵌入细胞膜，病毒包膜与细胞膜融合，病毒核心进入靶细胞。HIV侵入免疫细胞机制示意图传播途径1.同性或异性性行为2.输入带有HIV的血液或血制品、器官或骨髓移植、人工受精、静脉吸毒者共用污染的注射器及针头3.母婴垂直传播HIV相关肿瘤恶性程度较高的非霍奇金淋巴瘤（如伯基特淋

巴瘤和免疫母细胞瘤）原发性脑部非霍奇金淋巴瘤卡波西肉瘤侵袭性宫颈癌非霍奇金淋巴瘤高度恶性的Burkitt淋巴瘤（BL）中度恶性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为多见T细胞淋巴瘤少见艾滋病患者与普通人群相比，非霍奇金淋巴瘤发生概率明显升高病理分型侵袭性宫颈癌人类乳头瘤病毒是引起宫颈异常和原位癌的病因之一，HIV感染者和普通人群相比，风险高10%疾病进展迅速，预后差HAART治疗对宫颈异常者有益原发性中枢神经系统淋巴瘤原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCL）定义为病变在颅脑和脊髓，无全身其他部位侵犯AIDS相关性发病率2-6%卡波西肉瘤卡波西肉瘤是HIV感染者最常见肿瘤，是AIDS相关性肿瘤临床诊断根据典型皮肤损伤表现，也可通过组织病理学确诊。内脏累及较少，大概10%患者，通过CT，气管镜和内窥镜发现。HIV对CD4+T细胞损害的机制1）病毒感染对细胞的直接杀伤作用病毒包膜糖蛋白插入细胞膜或病毒的出芽释放，增加了细胞膜的通透性；HIV增殖时可产生大量未整合的病毒cDNA,干扰细胞的正常生物合成；导致CD4+T细胞融合，形成多核巨细胞，丧失正常分裂能力，导致细胞溶解。HIV对CD4+T细胞损害的机制2)免疫病理所引起的细胞损伤：受染细胞膜上表达病毒的包膜糖蛋白，可激活特异性CTL的识别，或特异性抗体介导的ADCC作用而破坏细胞；HIV诱导自身免疫，激活大量CD4+T细胞，造成细胞免疫缺损。3)HIV感染诱导T细胞凋亡：病毒激活T细胞凋亡基因，表达FAS受体治疗方法1.核苷类化合物奇多夫定（azidothymidine，AZT，叠氮胸苷）作用靶点病毒反转录酶副作用抑制骨髓，易致病毒耐药拉夫米定（lamivudine，双脱氧硫代胞嘧啶核苷，3TC）也可治疗HBV副作用病毒聚合酶突变而耐药2非核苷类化合物膦甲酸钠（phosphonoformicacid，PFA，foscarnet）抑制HIV反转录酶奈韦拉平（nevirapine），吡啶酮（pyridone），地拉韦啶（delavird