艾得辛(T-614)-不只是传统的DMARDs

艾得辛（T-614）

--不只是传统的DMARDs概要Ⅱ期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照）

-有效性、安全性分析1Ⅲ期临床试验（随机、双盲、甲氨蝶呤对照）

-有效性、安全性分析2艾拉莫德临床应用展望32Description2Description1艾拉莫德，又名T-614或iguratimod，是一种新型的缓解病情的抗风湿药物（DiseaseModifiedAnti-rheumatoidDrugs，简称DMARDs），适应症为活动性类风湿关节炎。通用名：艾拉莫德片分子式：C17H14N2O6S分子量：374.37生产企业：先声药业有限公司商品名：艾得辛®产品类别：1.1类新药（未在国内外上市的药品，全球首发上市药品）.SCENE艾拉莫德--小分子的抗风湿新药艾拉莫德结构式3概要Ⅱ期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照）

-有效性、安全性分析1Ⅲ期临床试验（随机、双盲、甲氨蝶呤对照）

-有效性、安全性分析2艾拉莫德临床应用展望34SafetyandefficacyofT-614inthetreatmentofpatientswithactiverheumatoidarthritis:adoubleblind,randomized,placebo-controlledandmulticentertrial

研究单位：上海第二医科大学附属仁济医院鲍春德上海长海医院韩星海安徽医科大学第一附属医院徐建华山东大学齐鲁医院李兴福浙江大学医学院附属第二医院吴华香南京鼓楼医院孙凌云

开始时间：2004年9月结束时间：2005年11月Ⅱ期临床试验5研究目的观察艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎的临床疗效和安全性试验设计多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照设计研究时间主要研究单位：上海交通大学附属仁济医院参加研究单位:6家国家药物临床试验机构（风湿免疫科）数据管理和统计:

上海第二医科大学统计教研室2004年9月-2005年11月Ⅱ期临床试验-试验方案6Division2关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性Division1确诊为RADivision3其他入选标准SCENE入选标准Ⅱ期临床试验-入选标准7采用美国风湿病协会1987年提出的诊断标准确诊为RA:

1.晨僵持续1小时以上；2.三个关节肿胀；3.腕、掌指、近端指间关节肿胀；4.关节炎症对称性；5.典型的RA手部X线表现；6.类风湿结节；7.类风湿因子阳性。

为前四条者至少持续六周，病人至少满足其中四条标准标准SCENEⅡ期临床试验-入选标准8关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性同时符合以下五项中的四项1.休息时中等程度疼痛；2.晨僵持续时间≥1小时；3.关节肿胀≥3个；4.关节压痛≥5个；5.血沉（魏氏法）≥28mm/h。标准SCENEⅡ期临床试验-入选标准9其他标准年龄18-65岁，男女不限；孕期女性患者同意在试验期间采用有效的避孕措施；自愿签署知情同意书。标准SCENEⅡ期临床试验-入选标准10最近接种活疫苗者；有相关试验物（包括试验、对照和赋形剂）过敏史；有严重心、肾等重要脏器和血液（WBC<4×109/L、HGB<80g/L、PLT<70×109/L）内分泌系统病变及病史者；孕妇、哺乳期妇女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活动性胃肠道疾病患者；试验前已接受疾病慢作用物治疗,停未满一个月者；ALT、AST超过正常上限1.5倍者，肌酐异常者；有大量饮酒史者；精神病患者；近三个月内参加过其它新临床试验者。

排除标准Ⅱ期临床试验-排除标准11合并用药规定试验前已经使用糖皮质激素的,剂量≤强的松10mg/日且已超过一个月,可以继续使用；受试者在使用本研究药物之前未使用NSAIDs者，入组后因不能耐受疼痛者，由负责观察医师判断并可给予英太青（双氯芬酸钠缓释胶囊，50mg,bid

）受试者在使用本研究药物之前已经使用NSAIDs者,允许在试验中继续使用，在病情得到控制后可以减少其用量直至完全停用。禁用药物在试验过程中禁止合并使用其它缓解病情的抗风湿关节炎药物及雷公藤等影响本病疗效考核的药物。SCENEⅡ期临床试验-合并用药规定12疗效评价指标主要疗效评价指标-ACR20美国风湿病学会(ACR)标准：患者压痛及肿胀关节数均有20%的改善的同时，下列5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白是目前国际公认的、使用最多的疗效评价指标次要疗效评价指标ACR50、ACR70各个单项疗效指标、实验室指标NSAIDs的加/撤药率SCENEⅡ期临床试验-疗效评价指标13艾拉莫德50mg/天(N=96)艾拉莫德25mg/天(N=96)安慰剂(N=96)FAS：93例PPS：82例FAS：92例PPS：76例FAS：95例PPS：81例24周0周RA患者(N=288)FAS：包括所有随机化入组、使用过试验用药品的病例PPS：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未用禁止用药、完成CRF的病例Ⅱ期临床试验-实验方案14治疗前三组间患者单个指标上的差异均无统计学意义Ⅱ期临床试验-患者基本情况分析15病例中断原因分析三组间因各种原因脱落的患者数差异无统计学意义三组间疾病进展(疗程超过12周)的中止率的比较差异有统计学意义，安慰剂组高于试验1和2组（*p=0.0420）单位：人*Ⅱ期临床试验-患者基本情况分析16从6周开始到24周，艾拉莫德组的ACR20均优于安慰剂组从18周开始50mg组优于25mg组三组间比较（CMH法)P6周=0.0012；P12周=0.0008；P18周＜0.0001；P24周＜0.0001主要疗效评价指标-ACR20Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）17ACR20时间-效应分析6-24周艾拉莫德组的ACR20均显著优于安慰剂组从18周开始50mg组ACR20优于25mg组时间-效应分析显示艾拉莫德的起效时间约为6周Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）18从第6周开始到24周，50mg组的ACR50均优于安慰剂组，和25mg组无显著性差异三组间比较（CMH法)P6周=0.0188；P12周=0.0314；P18周=0.0029；P24周＜0.0001次要疗效评价指标-ACR50Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）19从第18周开始到24周，50mg组的ACR70均优于安慰剂组，和25mg组无显著性差异三组间比较（CMH法)P6周=0.1543；P12周=0.1387；P18周=0.0315；P24周=0.0028；次要疗效评价指标-ACR70Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）20三组间单个疗效评价指标改善程度的分析（治疗24周-0周）p=0.048p-=0.008艾拉莫德显著对单个疗效评价指标的改善程度均显著优于安慰剂组Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）21次要疗效评价-实验室指标(治疗24周-0周)ESRmm/hP值24周-0周CRPmg/LP值24周-0周RFU/mlP值24周-0周Placebo4±290.070.0±15.30.70-9.2±1560.06T-614(25mg/D)-4±250.06-2.1±12.10.002-36.9±1640.006T-614(50mg/D)-12±330.0003-1.8±20.00.0005-63.5±1400.0004P组间0.00030.00840.44艾拉莫德能显著改善患者的实验室指标Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）22三组间不良事件及重要不良事件发生情况P=0.54Ⅱ期临床试验-安全性评价23三组间不良反应发生情况艾拉莫德组不良反应发生率均显著高于安慰剂组（p=0.038），两组间差异无统计学意义Ⅱ期临床试验-安全性评价24

主要的不良反应%三组间主要不良反应发生率差异均无统计学意义Ⅱ期临床试验-安全性评价25整个试验期间ALT、AST上升超过2倍情况指标组别上升例数比例（%）P值组间比较ALT试验组1000.54试验组212.30安慰剂组21.11AST试验组111.231.0试验组200安慰剂组11.15三组间ALT或AST>2倍者差异亦无统计学意义Ⅱ期临床试验-安全性评价26

艾拉莫德组的疗效均显著优于安慰剂组，其中50mg组优于25mg组

三组均未发生严重不良事件，不良事件和重要不良事件发生率的差异均无统计学意义

艾拉莫德治疗活动性类风湿关节炎起效时间较快，需4-6周

艾拉莫德对类风湿关节炎患者实验室指标的改善显著优于安慰剂组，其中50mg组优于25mg组同时服用NSAIDs和艾拉莫德的患者在胃肠道和心血管方面均未发生严重不良反应

鉴于50mg组良好的疗效和安全性，在Ⅲ期临床试验期间推荐使用该剂量，拟进一步评价艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎的有效性和安全性Ⅱ期临床试验小结27概要Ⅱ期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照）

-有效性、安全性分析1Ⅲ期临床试验（随机、双盲、甲氨蝶呤对照）

-有效性、安全性分析2艾拉莫德临床应用展望328Multicenter,Randomized,Double-Blind,ControlledTrialofTreatmentofActiveRheumatoidArthritisWithT-614ComparedWithMethotrexate研究单位：上海第二医科大学附属仁济医院鲍春德四川大学华西医院杨南萍苏州大学附属第一医院陈志伟哈尔滨医科大学第二临床医学院赵阴环安徽医科大学第一附属医院徐建华华中科技大学同济医学院同济医院何培根浙江大学第二附属医院吴华香南京医科大学第一附属医院张缪佳上海长海医院韩星海山东大学齐鲁医院李兴福中山大学附属第三医院古洁若广州医学院第二附属医院陶怡开始时间：2006年10月结束时间：2008年1月Ⅲ期临床试验29研究目的评价艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎的临床疗效和安全性试验设计多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物（MTX）平行对照设计研究时间主要研究单位：上海交通大学附属仁济医院参加研究单位:12家国家药物临床试验机构（风湿免疫科）数据管理和统计:南京医科大学流行病与卫生统计学学系2006年-2008年Ⅲ期临床试验-试验方案30Division2关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性Division1入选标准确诊为RADivision3其他入选标准SCENEⅢ期临床试验-入选标准31采用美国风湿病协会1987年提出的诊断标准确诊为RA:

1.晨僵持续1小时以上；2.三个关节肿胀；3.腕、掌指、近端指间关节肿胀；4.关节炎症对称性；5.典型的RA手部X线表现；6.类风湿结节；7.类风湿因子阳性。

为前四条者至少持续六周，病人至少满足其中四条标准标准SCENEⅢ期临床试验-入选标准32关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性同时符合以下五项中的四项1.休息时中等程度疼痛；2.晨僵持续时间≥1小时；3.关节肿胀≥3个；4.关节压痛≥5个；5.血沉（魏氏法）≥28mm/h。标准SCENEⅢ期临床试验-入选标准33其他标准年龄18-65岁，男女不限；孕期女性患者同意在试验期间采用有效的避孕措施；自愿签署知情同意书。标准SCENEⅢ期临床试验-入选标准34最近接种活疫苗者；有相关试验物（包括试验、对照和赋形剂）过敏史；有严重心、肾等重要脏器和血液（WBC<4×109/L、HGB<80g/L、PLT<70×109/L）内分泌系统病变及病史者；孕妇、哺乳期妇女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活动性胃肠道疾病患者；试验前已接受疾病慢作用物治疗,停未满一个月者；ALT、AST超过正常上限1.5倍者，肌酐异常者；有大量饮酒史者；精神病患者；近三个月内参加过其它新临床试验者。

排除标准Ⅲ期临床试验-排除标准35合并用药规定试验前已经使用糖皮质激素的,剂量≤强的松10mg/日且已超过一个月,可以继续使用；受试者在使用本研究药物之前已经使用NSAIDs者,允许在试验中继续使用，在病情得到控制后可以减少其用量直至完全停用。禁用药物在试验过程中禁止合并使用其它缓解病情的抗风湿关节炎药物及雷公藤等影响本病疗效考核的药物。SCENEⅢ期临床试验-合并用药规定36疗效评价指标主要疗效评价指标-ACR20美国风湿病学会(ACR)标准：患者压痛及肿胀关节数均有20%的改善的同时，下列5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白是目前国际公认的、使用最多的疗效评价指标次要疗效评价指标ACR50、ACR70各个单项疗效指标、实验室指标NSAIDs的撤药率、受试者退出率SCENEⅢ期临床试验-疗效评价指标37试验组2艾拉莫德50mg/D(N=163)试验组1艾拉莫德25mg/D(N=164)MTX10mg/W(N=165)FAS:163PPS:147胃镜：39FAS:163PPS:142胃镜：42FAS:163PPS:145胃镜：34试验组1/2艾拉莫德

50mg/DMTX15mg/W0

周起始剂量4周负荷剂量24

周RA患者(N=492)Ⅲ期临床试验-试验方案38三组间因各种原因脱落的患者数差异均无统计学意义Ⅲ期临床试验-脱落病例分析39试验组患者的ESR、CRP和RF均显著改善(P＜0.01），且程度与MTX组相似试验组1:起始4周给予25mg/天；试验组2:起始4周给予50mg/天Ⅲ期临床试验-疗效评价（FAS集）46P=0.0014试验组患者IgA的改善程度均优于MTX组（P=0.0014)试验组患者的IgG和IgM显著改善，且改善程度与MTX组相似Ⅲ期临床试验-疗效评价（FAS集）47Ⅲ期临床试验-安全性评价三组间的不良反应发生率均无统计学意义48*****

试验组与MTX组相比，P＜0.05**试验组1与MTX组比较，P＜0.01Ⅲ期临床试验-安全性评价49整个试验期间胆红素上升超过2倍情况指标组别上升例数比例（%）P值组间比较Tbil试验组100.000.33试验组210.67MTX组00.00整个试验期间未发生胆红素上升超过3倍的病例Ⅲ期临床试验-安全性评价50胃镜结果分析分组总数发生人数比例（%）P值其中用NSAIDS人数其中用NSAIDS(%)新发生病变试验组134000.29600试验组2420000MTX组32131100基础病变加重试验组13412.940.0561100试验组24212.381100MTX组32515.6240Ⅲ期临床试验-安全性评价51一例新发生病变者（MTX组）同时使用了NSAIDs基础病变加重分析试验组2例均同时使用NSAIDsMTX组5例中有2例同时使用NSAIDsⅢ期临床试验-安全性评价52起始剂量为50mg组的疗效（ACR20）和MTX相近，且抗炎作用和MTX差异无统计学意义虽然一过性转氨酶升高是艾拉莫德最常见的不良反应，但起始剂量为50mg组的发生率显著低于MTX组，与起始剂量为25mg组相近

和II期试验结果一致，艾拉莫德治疗活动性类风湿性关节炎起效时间需4-6周三组间的严重不良事件、不良事件发生率差异均无统计学意义胃镜结果证实艾拉莫德组发生胃肠道异常者均同时服用NSAIDS，且发生率均显著低于MTX组艾拉莫德组与MTX组在心血管方面的不良反应发生率差异均无统计学意义Ⅲ期临床试验小结53临床试验证实艾拉莫德对类风湿关节炎疗效显著且安全性良好，可能是一种新型的改变病情的抗风湿药物（DMARDs）SCENE结论日本最新临床介绍卫材官网:Theadditionalclinicalstudyconduct