2型糖尿病的基础用药课件

文迪雅

--２型糖尿病的基础用药文迪雅

--２型糖尿病的基础用药

内容一胰岛素抵抗与2型糖尿病二文迪雅临床药代学三文迪雅如何改善胰岛素抵抗四文迪雅临床单药与联合用药五文迪雅

对脂代谢的影响六文迪雅与吡格列酮的主要比较内容一胰岛素抵抗与2型糖一胰岛素抵抗与2型糖尿病一胰岛素抵抗与2型糖尿病Zimmetetal.Diabetologia1999;42:60–68.WHO.TheWorldHealthReport1997;6.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:296–309.2型糖尿病糖尿病患者中近90%是2型糖尿病超过50%患者血糖控制不满意50-75%的患者死于冠心病2025年全球3亿患者，其中1.2亿在印度，中国日本等亚洲国家与生活方式和环境变化有关医疗保健系统巨大的经济负担迫切需要新的策略针对疾病管理及预防Zimmetetal.Diabetologia1992型糖尿病的发展2型糖尿病IGT糖代谢受损正常血糖代谢胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管疾病30%50-100%50%

50%70-150%

40%

70%150%10%

100%100%Adaptedfrom:Groop.Etiologyofnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.HormoneRes.1997;22:131-1562型糖尿病的发展2型糖尿病IGT糖代谢受损正常血糖代谢胰岛胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT

4—7年“诊断糖尿病”ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000显性糖尿病糖尿病的自然病程微血管大血管胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素I什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物反应减退1胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因2胰岛素抵抗

减慢了

脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但

增加了

肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放

1.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21(2):310–3142.Beck-NielsenH,GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–17213.BloomgardenZT.ClinTher1998;20(2):216–231什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物反应减退020406080100普通人群IGT2型糖尿病高胆固醇血症高甘油三脂血症低HDL-C高尿酸血症高血压胰岛素抵抗发病率(%)

胰岛素抵抗在普通人群及

各种不同代谢异常中的发病率Adaptedfrom

BonoraE,etal.Diabetes1998;47:1643–1649.

n=888;年龄40-79岁020406080100普通人群IGT2型糖尿病高胆固醇血症进展为2型糖尿病患者的代谢状况两者均异常(54%)胰岛素抵抗;胰岛素分泌正常(28.7%)两者均正常(1.5%)胰岛素分泌下降;胰岛素敏感(15.9%)(n=195)Haffneretal.Circulation2000;101:975–980.随访:7年进展为2型糖尿病患者的代谢状况两者均异常(54%)胰岛素抵在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和

-细胞功能障碍

导致葡萄糖和脂质代谢异常

胰腺

-细胞

胰岛素抵抗高血糖

胰岛

-细胞去颗粒化减少胰岛素含量脂肪组织

降低GLUT4活性减少葡萄糖活性，脂溶解增加+-血浆胰岛素低增加葡萄糖生成血浆FFATGTG抵抗素TNF

在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和-细胞功能障碍

导致葡萄糖磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素脂肪血糖胃肠道胰腺肌肉肝脏胰岛素传统的治疗方法

不能直接针对胰岛素抵抗二甲双胍抑制肝糖分解-糖苷酶抑制剂延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素脂肪血糖胃肠道胰腺目前治疗不能维持血糖的长期控制UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837–853.传统治疗强化治疗高于正常基线6.2%观察年份0 3 6 9 121598760HbA1c(%)目前治疗不能维持血糖的长期控制UKProspective２型糖尿病治疗目标减少心血管和微血管并发症控制糖代谢和脂代谢紊乱增加胰岛素敏感性保护/提高细胞功能２型糖尿病治疗目标减少心血管和微血管并发症二文迪雅临床药代学二文迪雅临床药代学文迪雅

:马来酸罗格列酮中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药2000年4月获得国家专利局批准的化合物及合成方法两项专利,保护期均为20年获得2001年度全球药物研究协会新药发明奖

文迪雅:马来酸罗格列酮中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新噻唑烷二酮文迪雅

罗格列酮匹格列酮曲格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtOCH3ONSOOHOH3CCH3CH3O噻唑烷二酮文迪雅匹格列酮曲格列酮OCH3ONSNNOONSFreedetal.EurJClinPharmacol1999;55:53–56.AVANDIAprescribinginformation(US);SmithKlineBeecham1999.文迪雅

药代动力学快速吸收-Cmax：1小时-清除半衰期T1/2：3–4hrs线性药代动力学-在0.2mg-20mg范围内Cmax和AUC-与剂量相关成比例增加生物利用度：99%服用不受进食影响Freedetal.EurJClinPharma三文迪雅如何改善胰岛素抵抗三文迪雅如何改善胰岛素抵抗文迪雅

通过激活核受体PPAR

减轻胰岛素抵抗类固醇TH类固醇甲状腺受体

配体

孤儿受体过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)RARRXRPPAR

维甲酸受体

PPAR

PPAR

文迪雅

文迪雅通过激活核受体PPAR

减轻胰岛素抵抗类固醇TH胰岛素受体文迪雅

增强脂肪细胞中胰岛素刺激的GLUT-4

转位新合成胰岛素细胞膜葡萄糖

功能GLUT-4细胞胞饮作用胰岛素文迪雅增强脂肪细胞中胰岛素刺激的GLUT-4

转新合成文迪雅

转位

胰岛素葡萄糖Youngetal,1995,Diabetes,44,1087-1092文迪雅增强脂肪细胞中胰岛素刺激的GLUT-4转位新合成文迪雅转位胰岛素葡萄糖Youngetal*Errorbars=SDCareyDG,

etal.IDFCongress,MexicoCity,Mexico,5November2000;Poster311.00.050.10.150.20.250.30.350.416周时胰岛素敏感性与基线相比的平均变化(mmolglucose/min/kgFFM/mU/L)安慰剂文迪雅

(8mg/day)

P=0.002n=14*

P=0.988n=17*与基线相比增加91％文迪雅

提高胰岛素敏感性-钳夹试验*Errorbars=SDCareyDG,et文迪雅

增加胰岛素敏感性

-HOMA分析PatelJ,WestonW&HemyariP.EndocrineSociety81stAnnualMeeting1999;470:AbstractP3–153.-10-5051015202530胰岛素敏感性的变化(%)25%-8%文迪雅

8mg/天安慰剂文迪雅增加胰岛素敏感性

-HOMA分析PatelJ,四文迪雅临床单药与联合用药四文迪雅临床单药与联合用药文迪雅

单一治疗显著提高

b细胞功能PatelJ,WestonW&HemyariP.EndocrineSociety81stAnnualMeeting1999;470:AbstractP3–153.60%-5%-10010203040507060β细胞功能的变化%安慰剂文迪雅

8mg/天文迪雅单一治疗显著提高

b细胞功能PatelJ,Wes-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5***与安慰剂相比HbA1c的平均变化

-100-80-60-40-20020-75.9-57.7-1.54-1.21Pateletal.Diabetes1998;47(Supplement1):A17(Abstract0067).*P=0.0001与安慰剂相比*文迪雅

4mg/天文迪雅

8mg/天文迪雅

单独治疗可显著降低

空腹血糖和HbA1CFPGHbA1c与安慰剂相比FPG的平均变化(mg/dl)-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5***与安慰剂相Charbonneletal.Diabetes1999;48(Supplement1):A114–A115.文迪雅

长期持续控制血糖水平

的效果优于格列本脲治疗周数格列本脲平均FPG(mg/dl)0246812162638520120140160180200220文迪雅

8mg/天*P=0.033Charbonneletal.Diabetes199文迪雅

:

单药治疗用药的长期疗效(HbA1c)月数0612182430平均HbA1c(%)7.07.58.08.5完成30个月治疗的病人,n=171Dataonfile.SmithKlineBeecham文迪雅:

单药治疗用药的长期疗效(HbA1c)月数0使用磺酰脲类，二甲双胍或胰岛素血糖仍控制不佳患者，加用文迪雅

后患者的血糖可继续得到改善使用磺酰脲类，二甲双胍或胰岛素血糖文迪雅

与二甲双胍合用

可改善血糖控制-FPG-40-30-20-1001020N=33926周*-50FPG平均变化(mg/dl)-60-33.05.9-48.4*二甲双胍+安慰剂二甲双胍+文迪雅

4mg/天二甲双胍+文迪雅

8mg/天FonsecaV,BiswasN&SalzmanA.Once-dailyrosiglitazone(RSG)incombinationwithmetformin(MET)effectivelyreduceshyperlycemiainpatientswithtype2diabetes.Diabetes1999;48(Supplement1):A100(Abstract0431)*同二甲双胍+安慰剂组比P<0.0001文迪雅与二甲双胍合用

可改善血糖控制-FPG-40-30-文迪雅

与磺酰脲类合用可改善

血糖控制-FPG-1.0-0.50.00.5N=530-1.5空腹血糖(mmol/L)同基础值相比的变化(%)-2.0-1.20.5-2.0磺脲类+安慰剂磺脲类+文迪雅

4mg/天磺脲类+文迪雅

8mg/天Zhux,etal.Avandia132Study.abstractposter(0624)ICE2000P=0.0430P<0.0001P<0.0001文迪雅与磺酰脲类合用可改善

血糖控制-FPG-1.00810121403691215182124时间（月）空腹血糖水平(mmol/L)文迪雅

(8mg/day)+二甲双胍(2.5g/day)n=185Dataonfile2001.二甲双胍加用文迪雅

稳定改善血糖0810121403691215182124时间（月）空腹血0810121403691215182124时间（月）空腹血糖(mmol/L)文迪雅

(4mg/day)+磺脲n=76Dataonfile2001.磺脲类加用文迪雅

稳定控制血糖0810121403691215182124时间（月）空腹血-1.5-1.0-0.50.00.5-50-40-30-20-1001020文迪雅

和胰岛素合用对空腹血糖和HbA1c的影响2mgbid4mgbid-42*-44*-0.6*-1.2* 胰岛素+安慰剂

胰岛素+文迪雅

空腹血糖变化

(mg/dL)

*P<0.006为与胰岛素+安慰剂组比较HbA1c

(%)

变化RaskinPetal.Diabetes.1999;48:A94.Abstract.0.110.32mgbid4mgbid 胰岛素+安慰剂

胰岛素+文迪雅

-1.5-1.0-0.50.00.5-50-40-30-20文迪雅

对糖代谢控制的效果－强力持久－可单一或联合使用－基础一线用药文迪雅对糖代谢控制的效果五文迪雅

对脂代谢的影响五文迪雅对脂代谢的影响PPAR

存在于多处人体组织中男性女性mRNA副本detected/ngmRNApool大脑

垂体心脏肺肝FoetalLiver审骨骼肌胃肠脾淋巴细胞巨噬细胞脂肪胰腺前列腺胎盘软骨骨

骨髓脂肪肝脏骨骼肌PPAR存在于多处人体组织中男性女性mRNA副本大脑脂文迪雅

激活前脂肪细胞和脂肪细胞中的PPAR

前脂肪细胞分化文迪雅

特定脂肪基因的表达增强如aP2,LPL,FAS,PEPCK特定基因的表达增强

如GLUTs脂肪细胞葡萄糖葡萄糖葡萄糖PPAR

胰岛素刺激文迪雅分化文迪雅特定脂肪基因的表达增强特定基因的表达增强0510152025303540与基线相比的平均变化(cm2)安慰剂n=14RSG8mg每天n=10p=0.652p=0.695腹腔内脂肪面积(MRI)0510152025303540与基线相比的平均变化(cm2)安慰剂n=14RSG8mg每天n=10p=0.559p=0.022皮下脂肪面积(MRI)-12-10-8-6-4-20246与基线相比的平均变化(%)p=0.036p=0.692肝脏内脂肪(MRS)文迪雅

对脂肪分布的影响安慰剂n=16RSG8mg每天n=120510152025303540与基线相比的平均变化(cmBanerjiMA,etal.AmJPhysiol1997;273:E425–E432.18161412108642005,00010,00015,00020,000葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积

area(ml/m2)18161412108642001,0002,0003,0004,0005,000每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceraladiposetissuevolume

perunitsurfacearea(ml/m2)葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)

WomenMen内脏肥胖与胰岛素抵抗相关P<0.0001BanerjiMA,etal.AmJPhysio正常个体脂肪萎缩性

糖尿病患者肥胖的糖尿病患者肥胖的糖尿病患者+罗格列酮N游离脂肪酸↑游离脂肪酸↓游离脂肪酸“盗脂”↓VLDLNVLDLN

血糖↑VLDL↑血糖胰岛素抵抗↓血糖胰岛素增敏胰岛素敏感性正常肝脏肝脏肌肉肝脏脂肪细胞分化皮下>内脏肌肉肌肉Lipotoxicdisease:RogersUnger,Annu.Rev.Med2002.53:319-36正常个体脂肪萎缩性

糖尿病患者肥胖的肥胖的糖尿病患者N游离脂文迪雅

减少人类2型糖尿病中的

游离脂肪酸(ITT,LOCF,ErrorBars=SE)治疗周数024681216263852平均游离脂肪酸(mmolL-1)0.00.60.70.80.91.0文迪雅

4mg文迪雅

8mg格列本脲Dataonfile.SmithKlineBeecham文迪雅减少人类2型糖尿病中的

游离脂肪酸(ITT,LOC文迪雅

降低高甘油三酯患者

的甘油三酯水平同基线相比的变化mg/dL患者甘油三酯水平

400mg/dL-140-120-100-80-60-40-20020-132-97.811.2DatasubmittedtoEASD,Brussels,1999.安慰剂文迪雅

4mg/天文迪雅

8mg/天文迪雅降低高甘油三酯患者

的甘油三酯水平同基线相比的变N=534文迪雅

可增加HDL水平DatasubmittedtoEASD,Brussels,1999.治疗月0369121518平均HDL(mmol/l)1.151.201.251.301.351.40N=534文迪雅可增加HDL水平Datasubmit文迪雅

可减少TC/HDL比值DatasubmittedtoEASD,Brussels,1999.N=4870369121518平均TC/HDL比率4.64.85.05.25.45.6治疗月文迪雅可减少TC/HDL比值Datasubmitted罗格列酮降低收缩压和舒张压StJohnSuttonMS,etal.Diabetes1999;48(Supplement1):A102.n=203,patientsweretreatedwithRSG8mg/day**P=0.0046comparedwithglibenclamideErrorbars=SEPhilipWakefield:replaceAvandiawithRSG24小时平均动态血压(mmHg)012345-1-2-33.8-0.10.7-2.3格列本脲

文迪雅

**收缩压舒张压罗格列酮降低收缩压和舒张压StJohnSuttonMS六文迪雅与吡格列酮的主要比较六文迪雅与吡格列酮的主要比较文迪雅

与吡格列酮的区别产品类别噻唑烷二酮噻唑烷二酮与PPAR

结合强弱

产品保质期2年1年文迪雅曲格列酮吡格列酮文迪雅

文