浅谈药品风险管理

浅谈药品风险管理

2006年，“亮菌甲素事件”和“西蒙泰事件”在中国引起了震惊。2起严重的药源性事件的发生使人们深刻地认识到了药品的两面性,药品安全性问题成为人们关注的焦点。俗话说“是药三分毒”。药品是一种具有高健康风险的物质,保证人们用药安全、有效,保障人群健康是政府进行药品监督管理的根本目的。20世纪90年代,美国首先在药品领域引入了风险管理的思想。2002年,美国食品与药品管理局(FDA)要求重返市场的阿洛司琼必须接受更多的使用限制并且要求其制药企业建立该药的风险管理系统。2004年,FDA对可能造成畸胎的异维甲酸启动了风险最小化监测计划,有力地保障了人们的用药安全。自此,我们又多了一种促进用药安全的管理手段。1风险、风险管理和药物风险管理的概念1.1风险的本质在现实生活中,风险无处不在,人们对它的理解也是多种多样的。美国的韦伯字典将风险定义为“面临的伤害或损失的可能性”。我国的杜端莆教授认为风险是“损失发生的不确定性,是人们因对未来行为的决策及客观条件的不确定性而可能引起的后果与预定目标发生多种负偏离的综合”。用数学公式可表示为:风险=损害发生的概率×损害的后果。事实上,风险包含3个要素,即有害结果、发生的概率和现实状态。所以,要理解风险,就需要弄明白:如何确定或测量不确定性?什么是有害结果(可接受的)?什么是现实的状况?1.2风险管理定义20世纪初,部分企业开始运用风险管理(Riskmanagement,RM)来设计企业内部的经营管理制度,之后,风险管理成为了帮助企业控制经营成本的一种手段。1930年,美国的所罗门·许布纳博士在一次保险问题会议上正式提出了风险管理的概念。当时认为是一门对经济损失的风险予以发现、评价,并寻求其对策的管理科学。1964年,威廉姆斯、汉斯在《风险管理与保险》一书中提出:“风险管理是通过对风险的识别、衡量和控制,以最低的成本使风险所致的各种损失降到最低限度的管理方法。”目前,一个比较全面的风险管理定义是研究风险发生规律和风险控制技术的一门管理科学,是人们对风险进行识别、分析、估计和处理的过程,并在此基础上优化组合各种风险管理技术,对风险实施有效的控制和妥善处理风险所致损失的后果,期望达到以最小的成本获得最大安全保障的目标。药品同其他产品相比,它具有明显的特殊性,即与生命健康的关联性及个体化使用的特异性。这样,对于具有个体化性质的药品与其相关联的风险是更为复杂的。而这种个人风险程度的确定会因药源性损害的严重程度、患者的特异质和对公共卫生的影响而变化。因此,药品风险管理必须考虑复杂的风险信息,包括个人和人群水平的信息,以保障个体和群体用药的收益超过最大边际风险。所以,药品的风险管理已超出了个体水平,人们开始管理组织风险,并在社区、国家、全球层面共同合作管理药品风险。欧盟的药品风险管理是一系列的预警活动和干预被设计用于确认、描述和阻止或最小化药品的相关风险,包括风险交流和风险最小化干预活动的有效性评估。FDA将药品风险管理解释为在药品生命周期内,一个反复持续的管理过程被设计用于优化药品的风险/收益比。1.3美国药品风险控制制度一个综合的风险管理程序一般包括风险识别、风险评估、风险干预、风险交流、风险管理活动评价5部分。风险识别是风险管理的第一步,是对已知的风险与潜在风险加以判断、归类和鉴定的过程。风险评估是分析风险的性质、特点、频度和严重程度,确认在一定的社会经济背景下人们可接受的风险水平的过程。根据已知的有关规定和可接受的标准要求,通常人们把风险分成:(1)广泛可接受区。风险是可以接受的,不需要主动采取风险控制措施。(2)合理可行降低区。可采取风险控制,使风险降低到合理可行的低水平上,即可使收益超过风险,达到靠近可接受水平。(3)不容许区。一定要采取风险控制。依据风险所处的位置来判断是否为可接受的水平。风险干预是对产生的风险因素进行有效控制的过程。如采取一些减轻风险(最小化药品风险)、预防风险(药品预警活动)、回避风险(撤销药品上市权)、转移风险(药事经济组织购买商业保险)和接受风险(有意识地选择承担风险后果)的措施或方法。风险交流是对风险信息进行交换的交互过程。在风险管理的全过程中,都应当包括与消费者和其他有关团体进行全面的、持续的相互风险信息交流,这是风险管理过程的一个必不可少的组成部分。有效的风险交流需要将风险信息解释成实践者能理解的语言。这一点在药品的风险管理中是需要特别注意的,药品的风险交流信息一定要转化为患者可理解的信息。风险管理活动评价是对风险管理活动有效性的评价过程,拟从实施效果来检查和评判风险管理中前4个环节是否符合风险管理目标,是风险管理顺利开展并趋向预定目标的重要保证。美国的药品风险管理程序有4步:(1)评估药品的风险/收益比;(2)在保证药品疗效的前提下,开发和实施使药品风险最小化的工具与方案;(3)评估执行手段的有效性,并重新评价药品的风险/收益比;(4)对风险管理的手段进行调整,以进一步改善药品风险/收益比。药品风险管理的目的就是要实现患者用药收益最大化、风险最小化的目标。2药物风险管理包括2.1药品认罚从宽制度的实施—美国的药品风险管理1999年5月,FDA出台药品风险管理的框架(Manageme＿nttheRisksfromMedicalProductUse,CreatingARiskMa＿nagementFramework)。2002年,FDA提出“21世纪药品生产质量管理实践:一项基于风险考虑的举措”(PharmaceuticalcGMPsforthe21stCentury:ARisk-BasedApproach),指出为了保证药品的质量,制药企业应建立以药品风险评价为基础的质量管理系统。2003年,FDA发布了3个关于药品风险管理的工业指南(草案),分别为《上市前风险评估指南》(Premar＿ketingRiskAssessment)、《风险最小化计划的制订与应用指南》(DevelopmentandUseofRiskMinimizationActionPlans,RiskMAPs)、《药品警戒规范与药品流行病学评价指南》(GoodPharmacovigilancePracticesandPharmacoepidemiologicAssessment),2005年3月正式实施。《上市前风险评估指南》:涵盖上市前药品安全性信息的产生、获得、分析和表现,关注临床研究后期(特别是Ⅲ期)的风险评估问题。上市前充分的风险评估起到保证临床研究质与量的作用,包括受试患者的数量和研究的适当性(如人群研究和数据分析方法选择的适当性)。良好的临床风险评估应该综合临床前安全性评估结果和经严格设计的临床药理项目结果(如代谢途径、药物相互作用的确认,对肝、肾功能损害者的影响)。FDA对药品上市的审批决定来自对上市前药品风险与收益的预测结果。《风险最小化计划的制订与应用指南》:基本思想是确保疗效下的药品风险最小化。风险最小化计划内容包括:RiskMAPs制订的目的与框架;最小化药品风险的工具选择与研究;对设计的最小化计划的评价和监测工具的评价;最小化药品风险信息的交流。在这一指南中最小化风险的措施包括:目标教育及外展计划(TargetedEducationandOutreach),促进医疗服务提供者或患者安全的用药行为;建立警示系统(ReminderSystems),以降低不合理处方和用药的风险;与使用情况动态链接的系统(PerformanceLinkedAccessSystems),通过此系统引导正确的处方、调剂和合理的用药,使药品发挥最大的收益,同时又能最小化特殊的风险。FDA仅对少部分药品优先考虑实施风险最小化计划,依据临床研究或上市后监测的安全信息、已知最大风险人群的药品风险/收益比、可替代治疗的风险/收益比、不良影响的可逆程度和可预防的程度及药品收益可能性来选择。《药品警戒规范与药品流行病学评价指南》:上市后安全性数据的收集和风险评估基于可观察的数据,并通过评价和分析药品风险的性质形成风险最小化的决策。上市后的药品警戒活动是与发现、评估、确认药品不良影响有关的所有安全性数据的收集活动。这一指南出台了安全报告推荐的格式和规范,并说明了如何为安全信号异常的产品制定药品警戒计划,如何促进药品安全信号的获得等问题。美国的药品风险管理模式总体上分为上市前和上市后管理两阶段。上市前包括研发者的药品风险/收益评估、FDA上市前的风险/收益评估、FDA对药品使用标签的管理;上市后包括FDA的审批、对上市后药品风险/收益的再评估、对患者的风险交流(如发布不良反应报告、患者信息、网上交流)、对医师的风险交流(给医师的信、注意事项、改变药品的标签包装)、采取风险干预措施(出台正式管制制度或实践指南、发出药品警示信息、更改药品标签说明书、限制使用或撤销药品)等。上市前的风险评估和上市后的药物警戒指南是药品生命周期内即上市前和上市后药品风险确认与性质界定的循证评价过程。2.2药品风险管理指南2005年9月,欧盟也出台了关于药品风险管理的2个核心文件,即促进欧盟实施风险管理策略报告(ProgressReportoftheAdHocWorkingGroupontheImplementationoftheEuropeanRiskManagementStrategy)和人用药品风险管理指南(GuidelineonRiskManagementSystemsforMedicinalProductsforHumanUse)。欧盟的人用药品风险管理计划由药品安全性的描述(药品安全性内容细则)、预警计划(规则的预警实践、其他的预警行动)和风险最小化干预计划的评估(风险最小化计划、风险最小化工具、风险交流、上市审批、确保风险最小化工具的有效性)3部分组成。欧盟药品安全性监测活动的范围包括:不良事件与不良反应、需进一步确定的风险信息(因果关系、严重程度、发生频度、可逆转性和风险人群)、潜在风险、用药过量、药品与其它物质和食物相互作用、潜在的用药失误、非法药品被使用、药品适应证的流行病学研究等。3药品质量为保障的员工/个体的风险/收益比药品安全并不意味着零风险,人们认为安全的药品事实上也有一定的风险。所谓安全的药品是人们认为它对人体损害的风险程度在可接受的水平,是一种“可接受”的有临床疗效的药品,安全是权衡药品风险/收益的结果。美国的《食品、药品、化妆品法案》对安全药品的界定为通过运用所有合理的检测,药品在标签规定的情况下使用显示是安全的。一个药品少一些安全性也就是指:(1)在一定的使用条件下,药品预期的收益降低,而药品疗效的降低会延误病情、增加患者的健康风险;(2)在一定的使用条件下,药品风险加大;(3)药品实际的风险比预期风险高得多。药品安全是一个相对的概念。(1)上市前药品质量评价的局限性。一个被国家批准上市的安全药品的结论只是基于上市前这段时间内在规定适应证下得出的药品对目标人群的收益大于风险的阳性结果(即治疗收益大于预期的风险)。由于上市前药品临床试验的受试目标人群少且目标人群在年龄、性别和种族上存在局限性,有限的并发症、联合用药信息及适用条件和相对短的暴露时间、针对复杂产出相关联统计分析方法的缺乏,都使得人们对药品安全信息的了解存在局限性。因此,不是所有实际的或潜在的药品风险均能在上市前这段时间内被发现,药品上市前是安全的并不表示上市后这个药品对所有的人都是安全的,有时,某一特异质人群对这一药品的风险度高于总体人群。(2)药品风险与收益量化的艰难性。对风险/收益的评估是一个复杂的过程,受到社会、卫生服务和患者个体化的影响。不同的人群和不同衡量方法就会有不同的风险/收益结论。在衡量风险/收益比过程中,FDA就指出应考虑如下的一些因素:是群体还是个体的风险/收益比;是否与患者特异质相关;是否存在别的治疗选择,如果不治疗或采取替代治疗的风险程度;在严重不良反应发生时最少人群的收益情况如何;治疗疾病的严重程度;个体对风险与收益的理解等。4影响药品质量的因素从药品的研制到药品的生产、流通、使用、广告和标签、包装全过程都存在着影响药品质量的安全隐患。药品是一个系统工程的产品,药品的安全风险因素具有复杂性。不同视角下药品风险因素的类型是不同的。4.1生产企业面临的用药风险笔者认为,形成药品质量的过程包括药品的产生过程、供应过程与用药过程。药品的生产过程是指药品的研制、上市审批和生产过程;药品的供应过程为药品从生产领域到流通领域(医院药房和药店)的传递过程;用药过程是指药品从流通领域中的医师或药师到患者手中的过程。于是,药品的风险可分为产品缺陷风险、供应风险和用药风险。如果药品上市前的动物实验与少部分人的临床试验设计不严谨,如实验动物选取不恰当、无临床长期安全性对照研究、受试人群的数量不够或采用的统计学方法不能预测更广泛人群的安全性与有效性,那么药品就存在研发风险,这是导致药品存在缺陷的根源。上市的审批如果不严格按药品注册的技术标准要求来决策,就会使存在缺陷的药品上市,危害广泛的人群。药品的生产过程能否保证生产出合格的药品与人力资源的技术道德素养和设备、物料、生产工艺、生产环境的可靠性及管理制度的执行力与完善性有密切的关系。识别与确定不同类型药品生产过程中的风险控制关键点十分重要。这一技术在目前我国的药品生产企业中应用很少。虽然我们有《药品生产质量管理规范》(GMP),但是我们没有将风险管理的思想与方法融入到药品的质量管理体系中,使得在保障药品的安全性方面缺乏重点。FDA曾指出在药品的生产管理这块已经落后于食品,目前国际上采用了GMP、良好卫生规范(GHP)和危害分析关键控制点(HACCP)等措施来保证食品质量。药品的供应风险是指在药品供应过程中产生的药品质量风险,与药品的进货途径、储存环境和出库管理有关。是否为合格药品、药品是否过期变质常是供应环节中关注的风险因素,但我们也要注意到供应环节过多、同一品种的供应商过多也会增加药品的供应风险。药品的用药风险是医师、药师或患者在用药过程中产生的风险。这一用药风险包括了意外风险和人为的用药风险。意外风险是合格药品在正常用法用量下使用时出现的与用药目的无关的或意外的不良反应。人为的用药风险是由于个人的过失、疏忽、侥幸、恶意等不当行为造成的对人体的药源性损害,可分为医疗源性和患者源性的用药风险。医疗源性的用药风险常由于医务人员的不合理处方或用药失误而产生,如用药不对症、不合理的药品选择、超剂量、药物相互作用等。医务人员的不合理用药或用药失误大多是由于违反治疗原则和规定所致,有较多的人为因素,是可以预防的,仅少数是受现有科学技术条件限制所致。患者源性的用药风险涉及到患者的用药风险认知水平和用药的依从性。患者医药知识缺乏会增加自身药品误用的风险。患者的非依从行为如自行减少或加大药品剂量、错服、漏服、随意停药、换服或服用了老的或失效的药品就会导致治疗中断、治疗失败或增加严重不良反应的发生概率。患者的用药的知识、对用药说明的理解程度、用药行为偏好、药品成本的支付能力、将用药整合进日常生活的能力、用药的复杂程度、健康信念和对可能治疗收益的认知(自我效能评价)、社会支持(如与医务人员的关系)以及患者的年龄、种族、性别、收入和受教育程度、智力水平,疾病实际的严重程度或治疗效果等因素都会影响到用药的依从性。但是产生非依从性的原因却不仅仅来自患者。医务人员因处方、调剂、用药或监督的失误等使患者接受了不适当的药品治疗,也会使患者不依从。因此,种种非依从性的因素会导致患者的用药风险。综上所述,在形成药品质量的过程中,从风险产生的来源又可分为药品源性、医疗源性和患者源性风险3类。4.2不可预测风险可分为已知风险、可预测风险和不可预测风险。(1)已知风险是指在药品标签上说明的可预见的不良反应。(2)可预测风险就是根据经验,可以预见其发生,但不可预见其后果的风险。如老药出现的严重不良反应。(3)不可预测风险又称为未知风险或未识别的风险,就是有可能发生,但其发生的可能性目前尚不能预见。如不可预测的药品不良反应、不了解的使用造成的用药损害或者死亡或一些不可预测药品不良事件。4.3加强对药品副作用的监测,提高医可分为可管理风险和不可管理风险。可管理的风险是指可以预测并可采取相应措施加以控制的风险,反之,则为不可管理的风险。风险能否管理取决于风险不确定性是否可以消除以及活动主体的管理水平。要消除风险的不确定性,就必须掌握有关的数据、资料和其他信息。对于可避免的已知药品副作用,需要持续地跟踪药品的治疗状况。美国FDA又将因患者与医务人员缺乏交流、药品名称混淆、用药说明不当、药品名称缩写、医务人员工作强度与压力大、医务人员缺乏技能、知识缺陷、人员安排问题、标签问题和包装问题等引起的用药风险称为可避免的失误(Preventableerrors),也就是可通过管理来降低的风险因素。随着数据、资料和其他信息的积累以及管理水平的提高,有些不可管理的风险可以变为可管理的风险。4.4有利于明确各主体抗风险的责任包括政府风险、个体风险、研制机构风险、生产企业风险、供应企业风险、使用机构风险和保险公司风险等,这样划分有助于明确各主体的风险责任,提高国家、集体、个人抗风险的承受能力。4.5避免、避免药物误操作美国分为4类:(1)产品缺陷,包括药品的不安全性和药品有效性的降低2种情况;(2)已知副作用,可分为可避免、不可避免2种类型;(3)用药失误;(4)仍然未知的不确定因素。欧盟分为:重要的已确认风险、重要的潜在风险、重要的信息遗漏。有些国家将产品缺陷分为制造缺陷、设计缺陷、说明缺陷和观察缺陷来明确法律责任。可见,药品风险的分类不局限于哪一种划分体系,而是从管理模式的可操作性入手综合多种分类思想。5提出建议从风险管理的角度来提高我国药品安全管理的水平,笔者认为应从以下几方面着手。5.1企业面临的一般问题,在巨“亮菌甲素”和“欣弗”2起药品不良事件共导致全国几百例患者严重的药源性损害和近20人的死亡,2个年产值上亿的大中型企业面临企业信誉危机和巨额的赔偿,国家也蒙受了巨大损失。民众、企业、国家在这2起事件中均是受害者,所以,我们在药品的安全性管理中急需转变观念,认识到药品风险存在的客观性,共同努力使药品的风险最小化,从以往的指责性管理模式向合作型管理模式转变,注意强制与自愿(召回制度)相结合,这样的药品安全管理才更具执行力与号召力。5.2创设药品风险管理程序,是当前医在药品的安全管理中,我们最不希望看到的是在发生了一起药品安全事件后,又出现同样的情况。这就说明我们没有控制住产生问题的风险。风险管理的程序体现了“反复评价”、“不断改善”的药品安全管理模式,它是当前美国、欧盟所倡导的“药品风险管理”的“精义”之所在。这一模式使人们能看到药品的安全管理水平呈螺旋式的上升趋势。5.