PDSS1基因突变所致原发性辅酶Q10缺乏症1例

中国临床案例成果数据库 病例报告张慧琼石港安唐志豪曾小璐南方医科大学附属广东省人民医院(广东省医学科学院收稿日期2023-08-09本文编辑田启航摘要病史摘要患儿，女性，1岁，以感音神经性耳聋、肺动脉高压、生长发育迟缓、代谢性酸中毒、激素耐药型肾病综合征为临床表型。中国临床案例成果数据库症状体征体格检查：面色稍苍白，颜面部水肿，心音低钝，双下肢凹陷性水肿，四肢指/趾端红。四肢肌张力低下。诊断方法全外显子组测序显示PDSS1基因5号外显子c.350C>G(p.Ser117Ter)、c.413C>T(p.Pro138Leu)复合杂合突变，ACMG评级：可能致病。诊断为PDSS1基因复合杂合突变所致原先性辅酶Q10缺乏症。治疗方法予大剂量辅酶Q10口服、呼吸支持、CRRT脱水等营养支持治疗，患儿仍持续水肿、少尿伴呼吸困难。临床转归经积极支持治疗患儿仍气促、少尿、全身水肿，每日尿量30-50ml。因经济原因，家属要求自动出院。患儿出院后不久死亡。适合阅读人群儿科；遗传内分泌科关键词原发性辅酶Q10缺乏症；辅酶Q10;PDSS1基因；感音神经性耳聋；肾病综合征原发性辅酶Q10缺乏症(PrimaryCoenzymeQ10deficiency)是一类罕见的线粒体呼吸链紊乱、常染色体隐性遗传病，系辅酶Q10生物合成过程中关键酶的编码基因发生突变所致。通常与神经系统、心脏、肌肉、肾脏等多系统受累相关[]。其临床表现具有高度异质性，分为五种不同的表型：脑肌病、小脑共济失调、严重的婴儿多系统疾病、激素耐药性肾病综合征(steroid-resistantnephroticsyndrome,SRNS)和孤立性肌病[2]常见的表现，呈SRNS,可孤立发病，亦可同时伴有其他系统受累。如果不补充大剂量辅酶Q10治疗，通常进展至终末期肾病。因此早期识别及时治疗可改善预后。目前国内未见PDSS1基因突变所致相关报道，现回顾性分析广东省人民医院收治的1例PDSS1基因复合杂合突变所致原发性辅酶Q10缺乏症患儿的临床资料，以提高临床医师对该病的认识。本研究通过广东省人民医院医学伦理会批准，伦理号KY2023-508-01。患儿，女性，1岁，因"反复颜面及双下肢水肿2个月余"于2023年5月23日收入广东省人民医院儿科。患儿2个月前无明显诱因出现双下肢凹陷性水肿，逐渐出现颜面部、腹部水肿，可自行缓解及反复出现，伴呼吸急促，无发热、发绀、抽搐，无皮疹及关节肿痛。于贵州省人民医院就诊，诊断"肺动脉高压极重度、水肿查因、支气管炎、右心衰竭?",予呋塞米静推减轻心脏负荷，建议转至儿童重症监护室住院治疗，家属拒绝。为进一步诊治，自行至广东省人民医院急诊就诊，拟"水肿(查因)"收入院。患儿自起病以来，生长发育迟缓，精神食欲欠佳，体重增长缓慢，大小便正常。既往史：患儿生后双耳听力未通过，6月龄确诊感音神经性耳聋，未予治疗。个人史：第3胎，妊娠37周顺产娩出，出生体重3000g,身长48cm,母孕期正常。生长发育较同龄儿童落后，6月抬头，9月会坐，12月扶站，现未会走、未会说话，出牙1颗。否认家族中类似症状病史及遗传病史。体格检查：T37℃,P107次/min,R27次/min,BP90/65mmHg(1mmHg=0.1kPakg身高68cm。神清，面色稍苍白，颜面部水肿，浅表淋巴结无肿大。前囟已闭，呼吸平顺，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。心音低钝，心律齐，未闻及心包摩擦音。腹部膨隆，未触及包块，肝脏、脾脏肋下无触及，肠鸣音4次/min,无气过水声。双下肢凹陷性水肿，无杵状指，四肢指/趾端红。四肢肌张力低下，病理反射未引出。入院后完善相关检查：血常规白细胞26.42×109/L(参考范围：5.00~12.00×109/L,以下同),血红蛋白108g/L(105~145g/L),血小板802×10⁹/L(140~440×109/L);尿常规尿蛋白4+;尿蛋白肌酐比27870.03mg/gCr(0.00~100.00mg/gCr);血生化：白蛋白21.36g/L(40.00~55.00g/L),尿素氮13.49mmol/L(1.80~6.40mmol/L),肌酐46.69umol/L(41.00~81.00umol/L),总胆固醇15.76mmol/L(0.00~6.22mmol/L),甘油三酯8.37mmol/L(0.00~1.70mmol/L),血乳酸波动在3.9~6.8mmol/L(0.6~2.2mmol/L),碳酸氢盐mL/min·1.73m²);体液免疫指标：免疫球蛋白G2.18g/L(4.53~9.16g/L),免疫球蛋白A1.92g/L(0.20~1.00g/L),免疫球蛋白M3.09g/L(0.19~1.46g/L)补体C3、C4未见异常；凝血指标：国际标准化比值0.90(0.95~1.15INR),凝血酶原时间测定12.00s(12.0~14.6s),活化部分凝血活酶时间36.7s(30.0~45.0s),血浆纤维蛋白原含量5.54g/L(1.90~4.00g/L),D-二聚体1670ng/ml(0ngml前体3087pg/ml(0.0~125.0pg/ml),肌钙蛋白T10.7pg/ml(0.0~14.0pg/ml);自身抗体、术前四项均阴性。心脏彩超提示：室间隔厚度7.8mm,左室后壁厚度8.0mm,右室前壁厚度6mm,估测肺动脉压力45mmHg,提示左、右室心肌增厚，左室明显，三尖瓣返流(中度),二尖瓣返流(轻度),肺动脉高压(轻度)。肾脏B超：双肾皮质回声增强，双肾集合系统分离。脑干听觉反应检查：1双耳100dBnHLClick刺激声未引出分化的I波、Ⅲ波、V波。2双耳反应阈值>100dBnHL。串联质谱法血液氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱谱、气相色谱质谱法尿有机酸谱未见明显异常。全外显子组测序显示PDSS1基因5号外显子c.350C>G(p.Ser117Ter)、c.413C>T(pProlLeuACMGAB三、诊断与鉴别诊断患儿婴儿期起病，表现为多系统受累，伴感音神经性耳聋、生长发育落后、心脏受累、代谢性酸中毒及大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症、水肿等肾病综合征表现，肾脏损害尤为突出，呈SRNS,临床高度怀疑遗传代谢性疾病。进一步完善血、G(p.Ser117Ter)、c.413C>T(p.Prol38Leu)复合杂合突变。本病需与原发性肾病综合征及继发于中毒、全身性疾病的肾病综合征鉴别。患儿病程中否认药物、毒物中毒病史，无皮疹及关节肿痛，自身抗体、乙肝病毒检测均阴性，不支持中毒、狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎。结合患儿临床表现及基因检测结果证实PDSS1基因复合杂合突变是导致患儿发病的致病性变异。最终诊断：1.原发性辅酶Q10缺乏症；2.继发性肾病综合征；3.肺动脉高压；4.感音神经性耳聋；5.生长发育中国临床案例成果数据库迟缓。患儿经足量激素(2mg/kg`d)治疗4周症状未见好转，考虑SRNS,结合其临床表现及基因检测结果诊断原发性辅酶Q10缺乏症。予减停激素，大剂量辅酶Q10口服(30mg/kg`d)。患儿全身水肿逐渐加重，进食差，出现气促，心率减慢，予气管插管呼吸机辅助通气，多巴胺强心、卡托普利扩管，提高胶体渗透压及呋塞米+托拉塞米联合利尿下患儿尿量仍持续减少，予CRRT血液滤过治疗(脱水1000ml/d)。患儿经积极支持治疗仍呼吸急促、全身水肿、少尿，每日尿量30~50ml,需CRRT持续超滤治疗。家属因经济原因，要求自动出院。随访：患儿出院数天后死亡。原发性辅酶Q10缺乏症是一种由线粒体功能障碍引起的常染色体隐性遗传性疾病，好发于儿童。辅酶Q10是线粒体内膜的重要成分，是呼吸链电子传递的主要载体，在人类线粒体呼吸链能量代谢、核酸合成代谢和氧自由基代谢中发挥重要作用。辅酶Q10的相关基因突变主要包括PDSS1、PDSS2、COQ2、COQ4、COQ5、COQ6、COQ7、COQ9、COQSA/ADCK3、COQSB/ADCK4,其中5种基因(COQ2、COQ6、PDSS1、PDSS2和COQSB/ADCK4)变异可累及肾脏引起SRNS[3-4]。此类SRNS对于糖皮质激素及免疫抑制剂治疗反应欠佳，治疗有一定疗效。PDSS1基因位于染色体10p12.1,与PDSS2基因共同编码十异戊二烯二磷酸合成酶的亚单位，是辅酶Q10合成通路上的第一个酶。目前有关PDSS1基因变异报道较罕见，国外报道来自同个家族的2例患儿均存在PDSS1基因突变，临床表现为轻度智力障碍、小头畸形、心脏瓣膜病变、轻度乳酸酸中毒、周围神经病变和视神经萎缩，无肾脏受累[3]。FrancescaN等[5]报道2例PDSS1基因纯合突变姐妹表现为感音神经性耳聋伴视神经萎缩，均无肾脏受累。曾有文献报道1例PDSS1基因变异累及肾脏，6月龄前出现肾病综合征伴发育迟缓，迅速进展至肾衰竭，16月龄死亡[6]。本例患儿婴儿期起病，出生后不久即确诊感音神经性耳聋，伴生长发育落后、肺动脉高压、代谢性酸中毒及继发SRNS,临床高度怀疑遗传代谢性疾病。进一步全外显子测序结果合杂合突变，前者为未曾报道的新发突变。PDSS1基因c.350C>G(p.Ser117Ter)和c.413C>T(p.Prol38Leu)两个突变在正常人群数据库中频率极低，属于罕见变异，通过多种蛋白功能预测软件等预测上述2个突变结果均为有害，提示上述两个突变会影响蛋白功能，致病可能性大。经过家系分析，上述复合杂合突变分别遗传自父母，符合常染色体隐性遗传规律。结合患儿临床表现及基因检测结果表明PDSS1基因复合杂合变异是导致患儿发病的致病性变异，提示该患儿为PDSS1基因复合杂合变异所致原发性辅酶Q10缺乏综合征。本例患儿表现为SRNS,遗憾的是因病情进展迅速未能行肾脏病理检查。有作者研究报道原发性辅酶Q10缺乏症患者继发肾病综合征，发病年glomerulosclerosis,FSGS)[7]。国外报道同时具有FSGS及感音神经性耳聋两种表型的患儿其基因突变可能与PDSS2、COQ2和COQ6有关[8]。原发性辅酶Q10缺乏症是目前唯一可治疗的线粒体疾病，部分患者对口服补充辅酶Q10反应良好。其进展率和组织受累率各不相同，取决于所涉及的基因和辅酶Q10缺乏症的严重程度。研究表明所有被诊断为原发性辅酶Q10缺乏症的患者都应该早期和终身补充辅酶Q10,以减缓肾脏疾病的进展，防止其他器官的进一步损害[9]。其对肾脏的保护机制可能通过增加硫醌氧化还原酶(sulfidequinoneoxido-reductase,SQOR)水平改善H₂S氧化通路，从而防止肾功能衰竭有关[10]。目前辅酶Q10治疗剂量尚无共识，推荐给予大剂量辅酶Q10 (15-30mg/kg/d)口服可延缓中枢神经系统、肾脏、肌肉症状的进展[1],但对严重神经和 (或)肾脏损害不能逆转，对感音神经性耳聋的治疗作用不大[12]。国外报道1例PDSS1双等位基因突变所致的原发性辅酶Q10缺乏症患儿表现为线粒体脑病伴肺动脉高压、慢性远端指骨红斑，补充大剂量辅酶Q10对控制疾病进展无效，患者在3岁时死于进行性多系统疾病[13]。本例患儿同样是婴儿期起病，表现为多系统受累，肾脏病变尤为突出，予大剂量口服辅酶Q10治疗后病情并没有明显好转，放弃治疗后死亡，考虑与其诊断及治疗延迟出现不可逆的肾脏损害有关。综上，PDSS1基因突变所致原发性辅酶Q10缺乏症报道罕见，肾脏受累是其不常见表现，通常表现为婴儿期蛋白尿，呈SRNS,基因检测是其诊断金标准。早期识别、及时合理治疗对改善患儿症状及预后非常关键。对婴幼儿时期起病表现为不明原因的SRNS,同时合并心脏受累、感音神经性耳聋等肾外表现的患者，应高度怀疑此病，需积极行基因检测确诊。早期识别、及时治疗可避免长期激素及免疫抑制剂的使用及其带来的药物不良反应，对提高中国临床案例成果数据库 ChineseMedicalCaseRepositoryCHINESEMEDICALCASEREPOSITORY2023,5:e02339患者生活质量、改善预后有重要意义。利益冲突声明所有作者均声明本研究不存在利益冲突Metab,2018,123(3):289DOIymgmeGeneReviewsInternetUniversityofhtps://www.ncbi.nlm.nihgovbooksopticatrophyandsensori