妊娠期用药汪

妊娠期用药评价THEEVALUATION

ONTHEMEDICALTHERAPYDURINGGESTATION2023/10/91主要内容妊娠期与用药有关的生理变化妊娠期药动学特点药物在胎儿体内的药动学妊娠期各阶段用药特点妊娠期常用药物及注意事项分娩期临床用药哺乳期临床合理用药2023/10/92随着优生优育政策的实施、围产医学的发展与进步，孕妇与胎儿的死亡率明显降低。但是，妊娠期间某些疾病必需药物治疗或预防，势必造成对胎儿的不良影响。例如，60年代初，因服用沙立度胺（thalidomide，反应停）治疗妊娠呕吐而造成8000～10000名短肢畸形“海豹儿”降生，震惊世界，唤醒了人们对药物至畸作用的高度重视，亦改变了“胎盘是胎儿的天然屏障”的假想。据国内外报道，1971年孕妇用药率为97%，而我国孕产妇用药率高达85%，所以如何合理用药并保证母婴安全至关重要。2023/10/93

很多畸形与遗传因素有关，有10%与染色体异常有关。3％到5％由子宫内感染造成，而另外有3％到5％则可能是由母体的一些基础性疾病，如糖尿病引起的。仅有很小的一部分，大约占总数的1％到2％，被认为与妊娠期间的药物使用有关。50年代已经有链霉素导致新生儿听神经损害，抗甲状腺药物可以导致新生儿甲状腺肿的报告但未引起充分注意。60年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿有的竟在青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。2023/10/94妊娠前3个月是药物致畸作用的敏感期，凡可能致畸的药物此时应禁用。从妊娠第14周到胎儿出生后4周，有些药物如四环素、氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类、安定和镇痛药对胎儿和新生儿可能发生不良反应，亦应禁用或慎用。2023/10/95新药的上市新药的上市致死实验LD50致畸实验致突变实验染色体改变2023/10/96妊娠期影响药动学的母体生理性改变生理性指标 改变程度心输出量 增加30~50％心率 增加20%子宫血流量 增加95%肾血流量 增加60~80％肝血流量 增加75%血浆容量 增加50%血浆蛋白浓度

下降30%胃肠张力/运动

下降30%肾小球滤过率 增加50%2023/10/97妊娠期妇女用药的特殊性

妊娠期药物应用的二重性

胎盘屏障的特殊性

孕妇用药的规律和趋势

制定特殊治疗方案的必要性2023/10/98妊娠期药物应用的二重性随着药物的应用，孕妇死亡率明显下降用药不当，给母体和胎儿带来严重危害

药物的种类增加，用药机会增多，对母体和胎儿的影响明显增加2023/10/99胎盘屏障的特殊性胎盘屏障胎盘的绒毛上皮将母血与胎儿血分开，形成即有分隔、有相互联系的组织结构胎盘屏障具有与其他生物膜相似的对药物选择性通透功能，对绝大多数药物不具“屏障”作用2023/10/910孕妇用药的规律和趋势由于药物对胎儿的毒副作用，孕妇对用药极其慎重，甚至恐惧孕妇用药率从1971年的86％下降为1987年的46％；英国仅为35％；我国孕妇用药率偏高，为85％2023/10/911制定特殊治疗方案的必要性孕妇作为特殊群体，在生理、生化功能等方面表现出药物作用的特殊性，影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致药动学参数的差异按常规用药时，可能达不到最低有效浓度，或大于最低中毒浓度2023/10/912妊娠期药代动力学特点

药物吸收经口给药的吸收早、中期胃酸分泌减少，晚期增多；胃肠蠕动和排空能力减弱造成药物吸收延缓，Tmax（血浓度达峰时间）延长，Cmax（峰浓度）偏低。吸入给药的吸收由于心输出量增加导致肺血流量增加；潮气量和每分通气量增加，使经肺泡摄取的药量增加2023/10/913

药物分布表观分布容积

妊娠期妇女血容量增加35～50%，血浆增加多于红细胞增加，引起血液稀释（生理性贫血），心输出量增加，体液总量平均增加8000ml，Vd增大。所以，一般说来孕妇的血药浓度低于非妊娠期妇女。2023/10/914药物与血浆蛋白的结合妊娠期蛋白生成速度加快，但仍表现为生理性血浆蛋白低下；未与血浆蛋白结合（游离型）的药物极易转运至各房室，表观分布容积增大；同时，在妊娠期许多蛋白结合部位被内分泌激素类物质占据，使妊娠期药物蛋白结合率进一步降低，故游离部分比例增高，药效增强，非结合型药物增加，可经胎盘进入胎儿体内血浆蛋白结合率高的药物地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、普萘洛尔、地塞米松、水杨酸、磺胺类2023/10/915

药物代谢由于雌激素水平增高，导致胆汁郁积，多数药物排出速度减慢；

药物排泄心输出量和肾血流量增加，经肾排泻的药物排出加快妊娠晚期，仰卧位时肾血流量减少，药物排出缓慢2023/10/916三、胎盘药物动力学

在妊娠过程中：母体—胎盘—胎儿形成一个生物学和药动学的单位。胎盘对药物起重要传送作用。

1．胎盘的结构特点与功能

胎儿与母血不直接流通，由胎盘绒毛膜板相隔，有转运、代谢和内分泌功能，并具有生物膜特性，所以有很多药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的运输部位是血管合体膜（vasculo-syncitical-membrane，VSM），随妊娠期的延长，膜厚度减小，到后期仅为妊娠产早期的10%。有些药物如巴比妥、阿托品、抗生素、维生素等经1-8分钟即可到达胎儿体内，并可与母体血运达平衡，如：阿托品1mg经6min可使胎儿心跳加快。2023/10/9172023/10/918

2．胎盘的运输方式

(1)扩散作用：脂溶性高、分子量低于250的中性分子和Na+、K+可通过胎盘。

(2)主动转运：如氨基酸、水溶性维生素、钙、镁等，此时胎儿血中的药物浓度高于母血。

(3)胞饮作用：药物通过合体细胞吞噬作用进入胎体，如蛋白质、病毒及抗体等。

(4)通过膜孔或细胞裂隙：是少见的转运方式。胎盘小孔与胃肠道及血脑屏障小孔相似。凡分子量小于100的药物可以通过。2023/10/919

3．影响药物通过胎盘的因素

(1)药物脂溶性和解离度脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿血循环。如安替比林、硫喷妥钠能很快地以扩散形式通过胎盘。反之，较则慢，如肝素等。

(2)药物分子量大小小分子药物比大分子药物扩散速度快。分子量200～500的药物易通过胎盘，分子量700～1000的如多肽及蛋白质等则穿过较慢。

2023/10/920

(3)血浆蛋白结合力既药物与蛋白结合后分子量越大越不易通过胎盘。

(4)胎盘血流量胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显的影响，妊娠期妇女患感染性疾病、合并糖尿病、心脏病，妊娠高血压等，可破坏胎盘屏障，使胎盘的渗透及转运发生变化，可使一些原本不易通过胎盘屏障的药物变得易通过。2023/10/921胎盘对药物的生物转化胎盘具有氧化、还原、水解和结合等代谢形式氢化可的松、泼尼松可被代谢失活地塞米松不经代谢直接进入胎儿体内2023/10/922胎儿药物动力学药物进入胎儿体内的途径

药物通过胎盘的血管合体膜(VSM)进入胎儿体内；妊娠后期多数药物可经VSM进入胎儿体内

胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收经脐带静脉进入胎儿体内的血液约80％流入肝脏—首过效应经胎儿尿液排入羊水的药物，随胎儿吞饮羊水重吸收—羊水肠道循环2023/10/923胎儿药代动力学特点吸收绝大多数药物经胎盘直接进入胎儿体内。羊水的蛋白含量低,为母体血浆的1/20~1/10，药物以游离型为主

胎盘吸收与羊水肠道循环2.分布血浆蛋白含量较母体低；肝、脑血流量大；血脑屏障不健全

2023/10/9243.代谢胎儿肝脏的酶功能不完善，仅为成人的30％~60％；导致某些药物的浓度高于母体药物浓度芳香族化合物致畸特点：将脂溶性高、极性小的药物代谢成脂溶性小、极性大的药物。4.排泄

胎儿肾小球滤过率甚低四环素、氯霉素、反应停代谢后极性强水溶性高的药物较难通过胎盘屏障地西泮、反应停等属此类2023/10/925胎儿的首关效应

脐静脉血经肝脏、下腔静脉回到右心房是主要通道，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的首关效应

另一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入体循环，经肝脏代谢量减少，活性药物直接到达心和中枢神经系统2023/10/926胎儿药物治疗学

近年来临床已证实有效的治疗药物如治疗胎儿心律不齐的药物，又如，对估计要早产的孕妇，妊娠期用肾上腺皮质类固醇促使胎儿肺提前成熟。用药治疗时，应选用经过胎盘转运，但不经胎盘代谢、能保持药效的药物，如肾上腺皮质类固醇时宜选地塞米松。2023/10/927妊娠期各阶段用药特点妊娠母体对药物的敏感性是相对稳定；生长迅速的器官容易受到影响抗肿瘤药物、巴比妥类、沙利度胺胎儿随胚胎周龄的增长，对药物的敏感性是不同的2023/10/928用药与致畸关系

畸形主要发生在器官形成初期即12周内，妊娠12个周后胎儿绝大多数器官已形成，药物的致畸敏感性降低，但此时尚未分化完全的器官（生殖器）仍可受损。神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，药物对它的影响一直存在。除此之外，有些药物的致畸作用，可能不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。例如，孕妇因孕期服用乙烯雌酚致女婴生殖器畸形即阴道癌，在青春期表现出来；孕早期乙醇日用量超过2g/Kg时先天性畸形发生率增加2～3倍；白消安、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、环磷酰胺、青霉胺、四环素、氯霉素、苯妥英钠、华法林、丙戊酸钠等被列为孕早期禁用药。2023/10/929妊娠前期受精卵着床于子宫内膜前称为着床前期，此期虽对药物高度敏感，若受药物损害严重，可致早期流产，如受到部分损害，可有补偿作用，不易有后遗作用，如曾短期服用少量药物则不必担忧。而受孕后3～12周（妊娠早期）是胚胎、和各器官处于高度分化、迅速发育的阶段，药物常可致某些系统和器官畸形，可以说妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。

2023/10/9302.妊娠早期着床前期—对药物高度敏感、可致流产受孕后3~12周—胚胎发育和分化速度快，是药物致畸的敏感时期3.妊娠中期和晚期药物对胎儿致畸的可能性减少但此时牙齿、神经系统及女性生殖器仍在继续发育，不良反应主要表现在这些器官（如四环素）。2023/10/931药物致畸性的评价致畸因素众多，药物致畸为其中一种在临床常用药物中，已明确近百种有致畸作用应用致畸药物导致畸形的可能性与用药时间长短、剂量大小、用药胎龄有关2023/10/932药物对胎儿的影响(1)药物 对胎儿的危害乙醇 头骨畸形、智力障碍碘剂 甲低烷化剂 多发畸形抗代谢药 多发畸形四环素 骨骼发育障碍氯霉素 灰婴综合症卡那霉素 听力、肾损害一氧化碳 智力障碍氯喹 视网膜损害2023/10/933药物对胎儿的影响(2)药物 对胎儿的危害可的松 腭裂甲睾酮 男性化抗雄性激素 女性化乙烯雌酚 宫颈癌丙硫氧嘧啶 甲肿地西泮、巴比妥 药物依赖性碳酸锂 心血管畸形苯妥英钠 唇裂、腭裂双香豆素类 多发畸形2023/10/934

（二）烟酒与畸形

1.产生畸形的可能性与饮酒量成正比，死亡率高出17%。酒精可损伤胎儿的循环系统，造成缺氧，损伤脑组织，其代谢产物—乙醛具有致畸性。胎儿酒精综合征（alcoholsyndrome）:胎儿面容异常、嗜睡、震颤、肢体畸形，心脏畸形。2.吸烟：吸烟母亲所产胎儿体重降低。吸烟时，母体释放儿茶酚胺，引起子宫血管收缩，致胎儿缺氧，且CO、氰化物对胎盘有直接损伤。2023/10/935

（三）化学物质致畸

1.有机物质：汽油可致胎儿大脑发育不全；生芽的土豆致无脑儿、脊柱裂胎儿。

2.金属

3.霉菌毒素污染：黄曲霉菌毒素可致肝癌。4.遗传因素：如G-6-PD缺乏症2023/10/936药物对胎儿危害的分类1AAdequate,well-controlledstudiesinpregnantwomenhavenotshownanincreasedriskoffetalabnormalities.BAnimalstudieshaverevealednoevidenceofharmtothefetus,however,therearenoadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomen.OrAnimalstudieshaveanadverseeffect,butadequateandwell-controlledstudiesinpregnantw