亚洲医院内感染诊治指南解析(何礼贤)

从亚洲HAP指南看

抗菌治疗策略及其实践问题何礼贤复旦大学附属中山医院复旦大学呼吸病研究所上海市院内感染质控中心亚洲HAP指南1.SongJH,etal.Treatmentrecommendationsofhospital-acquiredpneumoniainAsiancountries:firstconsensusreportbytheAsianHAPWorkingGroup.AmJInfectControl.2008;36:S83-922.JRS.TheJapaneseRespiratorySocietyGuidelinesforthemanagementofhospital–associatedpneumonia.Respirol.2009；14（ssuppl2):s1-s71亚洲共识：HAP分类及病原特点

...45...肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSA或MRSA肠杆菌属肺炎克雷伯菌,大肠埃希菌铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌住院时间（天）IDSA/ATSHAP治疗指南MRSA革兰阴性肠杆菌，如肺炎克雷伯菌及大肠杆菌亚洲HAP治疗共识与IDSA/ATS指南不同，亚洲国家早发HAP即存在对抗菌药物不敏感的革兰阴性肠杆菌MRSA主要因为在VAP患者中更早检测出耐药菌株由此，经验性抗感染治疗时更细分出早发HAP/早发VAP晚发HAP/晚发VAP应更早的覆盖耐药菌株治疗铜绿假单胞菌**常见于VAP患者ATSAmJRespirCritCareMed,2005,171:388-416.SongJH,etal.AmJInfectControl2008;36:S83-92亚洲共识：HAP微生物学及治疗推荐可能的致病菌IDSA/ATS亚洲HAP共识肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSA对抗菌药物敏感的革兰阴性肠杆菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肠杆菌属变形杆菌粘质沙雷菌头孢曲松或莫西沙星，左氧氟沙星，环丙沙星或氨苄西林/舒巴坦或厄他培南头孢曲松，头孢噻肟或莫西沙星，左氧氟沙星或阿莫西林/克拉维酸钾，氨苄西林/舒巴坦或厄他培南或三代头孢+大环内酯类或单酰胺菌素+克林霉素（对

-内酰胺酶过敏患者）亚洲共识与IDSA/ATS治疗早发HAP推荐意见比较ATSAmJRespirCritCareMed,2005,171:388-416.SongJH,etal.AmJInfectControl2008;36:S83-92注：黄色标注为亚洲HAP共识与IDSA/ATS指南致病菌不同之处亚洲共识HAP微生物学及治疗推荐可能的致病菌IDSA/ATS亚洲HAP共识肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSA对抗菌药物敏感的革兰阴性肠杆菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肠杆菌属变形杆菌粘质沙雷菌多重耐药菌株铜绿假单胞菌产（ESBL+）肺炎克雷伯菌不动杆菌MRSA嗜肺军团菌头孢吡肟，头孢他啶或亚胺培南，美罗培南或哌拉西林/三唑巴坦

环丙沙星，左氧氟沙星或阿米卡星，庆大霉素，妥布霉素+利奈唑胺，万古霉素头孢吡肟，头孢他啶或亚胺培南，美罗培南或哌拉西林/三唑巴坦

环丙沙星，左氧氟沙星或阿米卡星，庆大霉素，妥布霉素头孢哌酮/舒巴坦+氟喹诺酮类或或氨基糖苷类+氨苄西林/舒巴坦或环丙沙星+氨基糖苷类+利奈唑胺，万古霉素+阿奇霉素或氟喹诺酮类亚洲共识与IDSA/ATS治疗晚发HAP推荐意见比较ATSAmJRespirCritCareMed,2005,171:388-416.SongJH,etal.AmJInfectControl2008;36:S83-92注：黄色标注为亚洲HAP共识与IDSA/ATS指南致病菌不同之处亚洲共识：HAP耐药菌的抗生素选择SongJH,etal.AmJInfectControl2008;36:S83-92致病菌推荐级别推荐抗菌药物多重耐药铜绿假单胞菌1哌拉西林/三唑巴坦或碳青酶烯类氨基糖苷类或氟喹诺酮类（环丙沙星）2多粘菌素b或粘菌素环丙沙星MRSA1万古霉素或替考拉宁2利奈唑胺或替加环素多重耐药不动杆菌1头孢哌酮/舒巴坦与/或替加环素2多粘菌素b或粘菌素产ESBL肺炎克雷伯菌1碳青酶烯类或替加环素2哌拉西林/三唑巴坦产ESBL大肠埃希菌1碳青酶烯类或替加环素2哌拉西林/三唑巴坦亚洲共识：HAP抗菌治疗疗程存在争议：7～21天亚洲共识建议：初始经验治疗持续7～14天如果检出MDR（MRSA/铜绿/不动杆菌/ESBL+革兰阴性菌等），治疗最长持续14天根据疗效考虑降阶梯治疗有试验表明铜绿和不动杆菌治疗时间短易复发SongJH,etal.AmJInfectControl2008;36:S83-92亚洲共识：抗菌药物控制和轮替实践菲律宾：过去2－3年，部分医院禁用3代头孢以抑制ESBL+

阴性菌；妥布霉素和庆大霉素做为氨基糖苷类药物定期轮换使用印度：万古霉素和利奈唑胺轮替做为MRSA的保留治疗药物巴基斯坦：头孢他啶过度使用导致耐药铜绿上升，被临床弃用台湾：将β内酰胺/酶抑制剂复合剂或四代头孢做为ICU感染的的首选抗菌治疗，以应对：耐头孢他啶的大肠埃希菌和粘质沙雷菌、耐环丙沙星的大肠埃希菌和铜绿假单胞菌、耐亚胺培南的鲍曼不动杆菌SongJH,etal.AmJInfectControl2008;36:S83-92１．预后预测因素２．肺炎重症度因素轻症组（A组）中度组（B组）重症组（C组）CTRXSBT/ABPCPAPM/BPTAZ/PIPCIPM/CSMEPMCFPM±CLDMCAZ＋CLDM或CPFX＋SBT/ABPC替代药物：CTX替代药物：BIPM、DRPM替代药物：CPR、CZOP替代药物：AZT、SBT/CPZ、PZFX、CLDM・・・・・・B组＋AMK＋CPFX替代药物：PZFX、GM、TOB、ISP不符合符合

3項

2項日本指南：HAP严重程度分类（组）及抗菌药物选择①I（免疫缺陷）：恶性肿瘤或免疫功能低下②R（呼吸功能）：为保持SpO2＞90％，应使FiO2＞35％。③O（意识状态）：意识水平的下降④A（年龄）：男性大于70岁，女性大于75岁⑤D（脱水）：少尿或脱水①CRP≧20mg/dL②胸部X线阴影部分超过一侧肺的2/3怀疑与绿脓菌相关时，归于B组3.特殊状态①免疫抑制②机械通气③吸入日本指南：HAP各组构成和病死率

A组B组C组构成比61.8%20.4%17.8%病死率12.1%

24.9%40.8%

（101/834（69/277，（98/240；

其中吸入包括VAP包括VAP性肺炎20222例）35例）

例，包括

VAP33例）

日本指南：HAP的微生物诊断HAP病原体诊断一般仍是采用下呼吸道标本培养和涂片镜检；借助PSB或BAL采集标本应仔细考虑其效益和风险；当ETA培养细菌

106(3+）cfu/ml,BAL104-5（2+）cfu/ml,PSB103（1+）cfu/ml时表示病原菌高度可能；当临床怀疑VAP，如果72h内没有改变抗生素，而下呼吸道标本未发现有意义的细菌，则大体可以摒除肺炎；当痰标本没有检出MRSA或PA时可以认为不太可能是MDR菌感染，可以选择窄谱抗生素或降阶梯治疗；当下呼吸道标本检出多种细菌时应当考虑吸入性肺炎。日本指南：抗菌治疗抗生素选择不能仅根据药敏的MIC或S/I/R,还需要参考在体内药物移向组织和细胞；吸收/排泄、药动学和蛋白结合率；副作用和药物相互作用；抗菌作用，包括抑菌和杀菌。CLSI折点是根据西方国家抗生素用药剂量而确定的。当日本考虑用药剂量时必须记住，西方的剂量是比较高的，以抗假单胞菌药物为例,通常高出1.25倍（如左氧氟沙星）、2~3倍（

-内酰胺类）和3.5倍（如庆大霉素）；需要参考PK/PD.疗程7~10天，PA&MRSA感染疗程要长。日本指南：关于降阶梯·日本医疗护理背景、实验室系统和测试方法与美国差异较大，降阶梯治疗不可能像ATS/IDSA指南那样精确。为适合日本临床需要，提出下列参考：（1）如果在应用抗生素前采用ETA,BAL,PSB采样定量培养，则结果有高度意义；（2）痰培养细菌中包含有病原菌，因为合格痰标本包括了来自下呼吸道的标本；可以说没有培养到的细菌不可能是肺炎的病原菌；（3）痰标本培养不包括厌氧菌，肺炎是否涉及厌氧菌无法判断；（4）任何标本培养结果不能排除军团菌，除非采用了军团菌培养基。·应用上述概念，如果怀疑PA或MRSA，应用广谱联合初始治疗，一旦痰培养没有这些细菌，即可改为窄谱抗生素，实现降阶梯。·类似的解释亦可用于72h内没有更改抗生素治疗患者痰培养结果和抗生素治的调整。亚洲指南：启示和困惑各洲和各国情况各异，指南必须适合各自情况和特点。HAP的分类（组）和抗生素策略等这样一些基本问题上全球应当寻求更多共识，以减少混乱。亚洲共识认为在早发性HAP特别是VAP中检出MDR菌株，主张抗菌治疗应当早期覆盖耐药菌；日本指南不区分早发与晚发，只区分轻（A)、中(B)、重(C)和特殊情况，在A组推荐帕尼培南、B组推荐亚胺培南或美罗培南、比阿培南甚至多利培南等碳青霉烯类单药治疗。理由？？推测：耐药菌；日本用药剂量低（如美罗培南最高剂量2.0/d）；及早给予强效广谱治疗，防止病情发展。TherapyPrinciples：

AdequateandAppropriateRelloJ.EurRespirRev.2007;16:33-39.IncreasedSurvivalOptimalTherapyPathogenCoverage(appropriate)TimelyInitiation(early)Correct

Route(adequate)Correct

Dose(adequate)ChangestoEmpiricTreatment(de-escalation)

AntibiotictreatmentintheICUAbalancingactAppropriateinitialantibiotictreatmentAvoidunnecessaryantibioticsMulti-DrugResistantPathogensDriveIncreasedInappropriateAntimicrobialTherapyandMortalityⅡ-CARB面临挑战非发酵菌耐药:PA是指泛耐药鲍曼不动杆菌吗？肠杆菌科新出现KPC酶怎么办？？不用

更策略、更有效、更合理地使用

PACarbapenems：

UseandResistanceCarbapenems：

UseandResistanceAntibioticconsumptioninhospital(1993-2001)(inDDD)13597株肠杆菌科细菌的敏感率和耐药率

（CHINET2008）汪复等，ChinJInfectChemother，sep.2009,Vol.9No.5美平2008715株肠杆菌科细菌的MIC90值对比王辉、陈民钧等，《中国实用内科杂志》，2010，vol30.No.1对肠杆菌科细菌，美平的MIC值比亚胺培南低4－16倍23家美国医院的652株铜绿假单胞菌对两种碳青霉烯药物的MIC值分布NicolauDP.2008，Dataonfile.美平的峰值亚胺培南的峰值对绿脓杆菌，美平的抗菌活性优于亚胺培南23家美国医院的652株铜绿假单胞菌对两种碳青霉烯药物的MIC值分布NicolauDP.2008，Dataonfile.美平的峰值亚胺培南的峰值对绿脓杆菌，美平的抗菌活性优于亚胺培南4130株绿脓杆菌的敏感率和耐药（CHINET2008）汪复等，ChinJInfectChemother，sep.2009,Vol.9No.5鲍曼不动杆菌对美平和亚胺培南的MIC90分布美平亚胺培南2008王辉、陈民钧等，《中国实用内科杂志》，2010，vol30.No.1对不动杆菌，美平与亚胺培南抗菌活性相当对鲍曼不动杆菌的敏感率2008王辉、陈民钧等，《中国实用内科杂志》，2010，vol30.No.1RiskFactors&OutcomesAssociatedwithIsolationofMeropenemHigh-levelResistantP.aeruginosaTodetermineriskfactorsandoutcomesforpatientswithmeropenemhigh-levelresistantPseudomonasaeruginosa(MRPA)(MIC≥32mg/m).Case-control-control.Fifty-eightMRPAcasepatientsidentified;125randomlyselectedcontrolpatientswithmeropenem-susceptibleP.aeruginosa(MSPA)(MIC<4mg/mL),and57controlpatientswithoutP.aeruginosa(sampledbycasedate/location).·MRPAversusnoP.aeruginosa,riskswereage(in5-yearincrements),moreprioradmissionsandmoredaysintheintensivecareunitEagyeetal.InfectControlHospEpidemiol2009;30:746-752Otherinvasivedevices(includingmechanicalventilation)andpreviousantibioticuse(includingcarbapenems)werenonsignificant.·MedianLOSandcostsweregreaterforMRPAvs.MSPApatientsandpatientswithoutP.aeruginosa:30daysversus16and10and$88,425versus$28,620and$22,605.·Althoughantibioticusehasbeenshowntopromoteresistance,ourdatafoundthatpriorantibioticusewasnotassociatedwithMRPAacquisition.However,admissionfrequencyandFoleycatheterswere,suggestingthatinfectioncontrolmeasuresareessentialtoreducingMRPAtransmission.Eagyeetal.InfectControlHospEpidemiol2009;30:746-752联合与单药治疗的随机试验参加中心:美、加28个ICU.病例数:740例疑诊VAP患者.方法:美罗培南1.0q8h+环丙0.4q12hVs

美罗培南1.0q8h•结果:d28病死率RR1.05;95%CI0.78-1.42;P=0.74

住ICU时间住院总时间临床和细菌学反应率NS

细菌耐药率艰难梭菌出现率•亚组分析(铜绿,不动,MDR-GNB)

细菌清除率61.9%Vs29.9%,P=0.05

临床有效率NS•结论:1.低危难治性GNB:单药与联合治疗结果相似;2.高危难治性GNB:联合治疗可以获得较好细菌学和临床疗效.

WeisteinRA.2008JointICAAC/IDSA

ACINETOBACTEREpidemiologyIraq/Vietnam:WarwoundsAustralia/Greece:CAPUS:HAP–7%,Bacteremia–2%TreatmentFavoredagents:Carbapenems

andsulbactam

Resistant:Colistin,tigecyclineMortality:60%(mostsevereassociateddisease)Carbapenemresistancein

A.baumanniiworldwidePerezetal.AntimicrobAgentsChemother2007;51:3471–3484Carbapenenem+Sulbactam

forA.BaumanniiHavesynergyeffectSuccessfulcasesreport：Combinationcarbapenem-sulbactamtherapyforcriticallyillpatientswithmultidrug-resistantAcinetobacterbaumanniibacteremiaPharmacotherapy.2007Nov;27(11):1506-11.InvitroactivitiesofMeropenem＋Sulbactamcombinationagainstcarbapenem-resistantA.baumanniiDiagnMicrobiolInfectDis.2005:52:317–322协同部分协同相加无关拮抗CRAB

combinationtherapyAAC,2007，51对COLISTIN能否寄托希望？Condition Cure/SurvivalrateVAP NColistinComparatorICUinfectAb/Pa 5529%Imipenem-29%CancerAb/Pa 6439%BL/FQ-24%VAPAb/Pa3148%Merem-47%VAPAb/Pa6058% Merem-54%Pa=P.aeruginosaAb=A.baumanniiLancetID2008;8:403ThreatstoCarbapenemsTrue‘carbapenemases’ClassA(KPC+obscuretypes)ClassB(VIM,IMP)‘metallo’typesClassD(OXA–mostlyAcinetobacterspp.)ESBL/AmpCtogetherwithporinloss

VIMinBolzano,Italy209cephalosporin-resistantEnterobacteriaceae24Lackedceph/clavulanatesynergybutgave+veEDTA/imipenemsynergytestsHadVIM-1b-lactamase;conjugativeplasmid10clonal

K.pneumoniae;p