临床研究设计类型(研究生)

临床研究设计类型

主讲：胡利人两大类：

◆观察性研究：描述性研究病例对照研究队列研究

◆实验性研究：随机对照实验（RCT）前后对照实验交叉对照实验基本原则：

◆随机

◆对照

◆盲法

◆重复

注意问题：◆保证研究对象的代表性◆保证组间的可比性◆测量规范化◆避免偏倚病例对照研究(case-controlstudy)

FDA（美国食品药品管理局）耶鲁大学PPA（苯丙醇氨）HS（出血性中风）感冒、减肥

FDA委托耶鲁大学RalphIHorwitz大夫等学者进行了为期5年的流行病学调查。2000年10月，Horwitz大夫等发表了题为“苯丙醇氨与出血性中风相关性：出血性中风项目的结题报告”方法：1∶2配比的病例对照研究

病例为1994年12月到1999年7月期间美国Connecticut州/Massachusetts州南部地区医疗网与Ohio州/Kentuky州北部地区医疗网的医院和康复院(tertiarycarehospital)的全部HS病例,潜在合格的出血性中风患者共1714名,由于各种原因实际被纳入研究的对象共有702人;未被纳入的对象1012名,其中包括了389名脑中风后30天内死亡者。

主要结果:

3天内任何方式服用PPA与HS关联的调整OR值为1.49(单侧95%可信区间的下限LCR=0.93，P=0.084)；3天暴露窗口期内服用PPA感冒药与HS关联的调整OR值为1.23(LCR=0.75，P=0.245);

3天暴露窗口期内服用PPA减肥药与HS关联的调整OR值为15.92(LCR=2.04，P=0.013);女性服用PPA减肥药与HS关联的调整OR值为16.58(LCR=2.22，P=0.011)；女性首次服用PPA感冒药与HS关联的调整OR值为3.31(LCR=1.05，P=0.042)。研究结论:

PPA可增加发生HS的风险。

FDA决策的依据

一、定义、分类与特性

◆定义：病例对照研究是选择患有特定疾病的人群作为病例组，和未患这种疾病的人群作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种（或某些）可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。

◆分类：

按研究目的：探索性病例对照研究验证性病例对照研究

按设计类型：成组匹配病例对照研究个体匹配病例对照研究

◆特性1、属于观察性研究方法2、设立对照3、观察方向由“果”至“因”4、难以证实因果关系二、用途

1、探索疾病的可能危险因素

2、用于药物有害作用的研究3、探讨影响疾病的预后因素4、评价某种疫苗在现场使用中的流行病学效果三、设计与实施（一）确定研究目的，提出研究假设（二）病例的选择

统一诊断标准，规定人口特征和外部特征。◆来源：

医院病例

社区人群病例

队列内病例◆类型：

新发病例

现患病例

死亡病例（三）对照的选择

采用与病例相同的诊断标准明确排除的非患者作为对照，并依照病例的人口学特征和外部特征的相同要求选择对照。

医院病例或门诊病人

一般人口、

邻居、同事、亲属

防止配比过度(over-matching)（四）样本含量估计（五）暴露因素的确定与资料收集

◆暴露因素的确定：与目的有关的变量绝不可少，且尽量分解、分细。每项变量有明确的规定，尽可能采用国内外统一的标准。◆资料的收集：主要以现场询问的方式进行，应有专门设计的调查表，要求病例组与对照组均使用同一调查表。尽可能选择客观指标。调查人员应统一培训，对待病例组和对照组均应同样认真，以同样的方式询问。（六）资料分析◆成组资料分析1、资料整理

2、统计学检验

检验病例组和对照组的暴露率的差异是否有统计学意义。即a/(a+c)和b/(b+d)的比较。用以下公式

3、计算暴露与疾病的关联强度

采用比值比(oddsratio,OR)来估计。比值(odds)是指某事物发生的概率与不发生的概率之比。病例组的比值=

对照组的比值=

4、计算OR的可信区间◆1:1配比病例对照研究资料分析

1、资料整理

2、统计学检验3、计算比值比OR

4、计算比值比的可信区间四、常见偏倚及控制

1、选择偏倚(selectionbias)由于选择研究对象的方法有问题或缺点，造成病例组和对照组缺乏均衡可比性。◆常见的选择偏倚

入院率偏倚(admissionratebias)

存活病例偏倚(prevalence-incidencebias)

检出症候偏倚(detectionsignalbias)

无应答偏倚(non-respondentbias）

◆选择偏倚的控制

随机抽样保证病例和对照的代表性。

设立对照两个或多个对照。

严格诊断标准明确入组和排除标准。

提高应答率

2、信息偏倚(informationbias)

是收集资料阶段由于观察和测量暴露或结局的方法上有缺陷，使各比较组所获得的信息产生系统误差。◆常见的信息偏倚

暴露怀疑偏倚(exposuresuspicionbias)

回忆偏倚(recallbias)

◆信息偏倚的控制

采用盲法收集资料

收集客观指标的资料

广泛收集各种资料

保证研究人员的科学态度

3、混杂偏倚(confoundingbias)

由于一个或多个既与疾病有关，又与暴露因素有关的外部因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与该病的联系。◆控制

限制(restriction)

配比(matching)

分层(stratification)

多因素分析(multivariateanalysis)队列研究Cohortstudy实例目的：验证吸烟在肺癌发病中的作用方法：1951年，用信函调查了3万多名男性英国医师的吸烟情况，1956年时调查这些医师的死亡情况。结果：不吸烟者每千人年肺癌死亡率为0.07,轻度吸烟者为0.47,中度吸烟者为0.86,重度吸烟者为1.66。分别为不吸烟者的6.7,12.3和23.7倍。表明吸烟可以增加肺癌发生的危险性。一、定义、分类与特性◆定义：是选定暴露和未暴露于某因素的两种人群，追踪其各自发病的结局，比较两者发病结局的差异，从而判断暴露因素与发病有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。

队列研究的结构模式◆种类

前瞻性队列研究

历史性队列研究

双向性队列研究

◆特性

属于观察性研究方法

设立对照

观察方向由“因”至“果”

能确切证实暴露与疾病的因果关系二、用途

1、检验病因假设2、描述疾病的自然史3、评价自发的预防效果

三、设计与实施

（一）确定研究目的（二）暴露组的选择

职业人群

特殊暴露人群

一般居民

有组织的人群团体（三）对照组的选择

内对照按人群内部的暴露情况分为暴露组和非暴露组。

外对照特设对照、总人口对照。

多重对照一个暴露组多个对照组，或多个不同水平的暴露组与一个或多个对照组进行多重比较。

（四）样本含量估计（五）基线资料收集

收集一般人口学资料

查阅记录和档案：职业史、暴露水平和剂量

询问调查研究对象或知情人

医学检查或检验以收集客观资料

收集家庭、居住、工作、区域环境等环境资料（六）随访

结局：是观察人群中出现的预期的结果事件。结局的确定应按国内外公认的统一的疾病标准进行判断。

观察终点：研究对象出现了预期结局（出现研究疾病、因该病死亡或进到某水平的检查指标）则将不再对其进行随访，即达到了观察终点(endpoint)。

终止时间：指全部观察工作的截止时间。（七）资料分析◆率的计算

累积发病率(cumulativeincidence)

累积发病率

发病密度(incidencedensity)以人时数代替人数来计算的发病率称发病密度。人时常用单位为人年。◆暴露人年的计算

大样本人群暴露人年的计算其原则是从观察对象中剔除死亡、迁移及失去联系的人数，补充新加入的人数来折算人年。可以用年末12月31日的人数为终点及起点计算。

小样本直接计算人年

寿命表法计算暴露人年◆率的差异统计学检验当观察样本量较大，发病率较高时，可用u检验。

u=如果发病率比较低，则使用二项分布或Poisson分布检验。◆计算暴露与发病的关联强度

相对危险度(relativerisk,RR)

归因危险度(attributiverisk,AR)

归因危险度百分比(attributiveriskpercent,AR%)

人群归因危险度(populationattributiverisk,

PAR)

人群归因危险度百分比(populationattributiveriskpercent,PAR%)相对危险度RR（relativerisk）

意义暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大

Ie：暴露组率Io：非暴露组率意义

吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR疾病吸烟者非吸烟者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10万人年）RR与关联强度RR关联强度0.9~1.01.0~1.1无0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中0.1~0.33.0~9.9强＜0.110~很强lnRR的95%CI

RR95%CI反自然对数即为