b.乙型肝炎的中医药治疗

乙型肝炎的中医药治疗进展及辨治思路广州中医药大学第一附属医院左俊岭肝脏的主要生理功能(1)一、造血功能二、营养物质代谢功能三、合成胆汁四、免疫功能胎儿时期：免疫系统形成的场所免疫细胞：枯否细胞、内皮细胞、储脂细胞、抗体分泌：IgA、IgG、IgM的分泌肝脏的主要生理功能(2)五、内分泌功能APUD细胞生长介素（SM）的合成其它调节因子的合成：5-羟色胺前体、血管紧张素原等六、生物合成功能血浆蛋白：白蛋白、脂蛋白、球蛋白、转铁蛋白等凝血因子（I、II、V、VII、VIII、IX、X、XII）及抗凝物质七、生物转化功能（解毒功能）肝脏生理功能的调节一、肝功能的神经调节交感神经分布：肝动脉、胆囊和胆管功能：调节肝血流量；调节胆汁生成；兴奋时促进糖原分解引起血糖升高。迷走神经分布：门静脉、胆囊及胆管功能：促进胆汁的生成和分泌；促进肝糖原合成。二、肝功能的体液调节：通过激素完成调节胆汁分泌：促胰液素、胰高血糖素、胰岛素、生长抑素等影响肝脏处理胆红素的能力：促胰液素、胰多肽等调节肝脏的物质代谢功能：胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素等肝脏的代谢学(1)一、肝脏是糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢，三者相互转化及维持正常血糖水平保证各组织正常生理功能的重要场所

糖代谢

糖原的合成与分解糖异生转化为脂肪储存能量

脂肪代谢甘油三酯、脂肪酸的合成与分解代谢

肝脏的代谢学(2)蛋白质代谢蛋白质合成：血浆蛋白、蛋白酶等氨基酸代谢：脱氨基作用谷胱甘肽的合成与消耗：抗自由基损伤二、胆汁酸代谢胆汁酸的合成：胆汁酸的肝肠循环三、微量元素的代谢铁、铜、锌、锰的代谢调节钾、钠的分布肝脏的代谢学(3)四、生物转化氨转化为尿素：鸟氨酸循环

其它有害物质的转化步骤：氧化、还原、水解等反应各种结合反应鸟氨酸瓜氨酸精氨酸NH3+CO2

NH3H2OH2O尿素核酸DNA病毒：B RNA病毒：C，D，E，F，G传播肠道外传播：B，C，D，G

肠道传播：A，E肝炎病毒5种病毒性肝炎特点比较什么是乙型肝炎？由乙肝病毒(HBV)引起的感染性疾病。是世界上最常见的感染性疾病之一，具全球死因的第九位。乙肝的流行病学全球有超过20亿人口，曾感染过HBV目前约有3.5亿为HBV携带者我国HBV携带者约有1.3亿HBsAgPrevalence(%)

8: 高流行去

2-7: 中流行区

<2: 低流行区HBV全球流行情况350millionchroniccarriersworldwideNinthleadingcauseofdeathNearly75%ofHBVchroniccarriersareAsian我国HBV流行状况全国，HBV流行率为50%～60%全国，HBsAg阳性率9.75%广东,HBsAg阳性率 17%)HBeAg阳性率31.94%乙型肝炎病人约2800万HBV相关疾病年死亡人数27.3万母婴传播同性医源性：针刺意外经血和血制品静脉药瘾HBV、HCV传播途径医源性：器官移植乙型肝炎的病因—HBVHBV颗粒，又称Dane颗粒，直径42nm。抵抗力：耐受60℃4小时及一般消毒剂；100℃10分钟，65℃10小时可灭活。30～32℃可保存6个月，-20℃可保存15年。HBV复制和致病机理HBV是如何致病的？HBV通过刺激宿主免疫系统攻击肝细胞而间接造成肝脏受损。免疫系统对肝细胞持续攻击可导致肝细胞的损坏及死亡乙型肝炎的自然病程乙肝的临床表现早期：无任何临床症状；或有不适、厌食、黄疸、肌肉及关节疼痛等非特异性症状疾病晚期：黄疸、厌食、乏力、恶心、呕吐以及右上腹疼痛等经典表现哪些病毒学指标可提示慢性HBV感染？慢性HBV感染可通过血液中HbsAg存在达6个月以上而获得确诊。血清HBVDNA与HBeAg可用以评价病毒复制的程度乙肝病毒血清标志物（HBVM）抗原 抗体 表面抗原（HBsAg） 表面抗体（HBsAb）

现症感染 现无感染，保护性

e抗原（HBeAg） e抗体（HBeAb）

病毒高复制 病毒低或无复制

核心抗体（HBcAb） IgM近期感染

IgG现在或既往感染

大三阳病毒标志物检测结果：HbsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)疾病情况:HBV现症感染、病毒高复制小三阳病毒标志物检测结果：HbsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)疾病情况:HBV现症感染、病毒低或无复制注意与前C区变异区分 严格的定义HBeAg由(+)转为(-)，HBeAb出现(+)，同时HBVDNA为(-)乙型肝炎HBeAg血清转换的定义通常(80%)HBVDNA得到持久抑制 (血清中测不到HBVDNA)HBsAg可能阴转ALT正常化；炎症坏死指数下降肝功能改善；显著降低肝功能衰竭或肝移植

的危险性对发生肝癌的风险的影响尚不明确乙型肝炎HBeAg血清转换的意义如何诊断慢性乙肝？病毒学检测-评估感染的程度HBVDNA(+)HBeAg(+)肝功能检查-判断肝脏损害的程度ALT、AST碱性磷酸酶肝组织学超声其他对肝病评估的重要指标对肝细胞受损的检测白蛋白胆红素凝血酶原时间什么是HBV变异？在HBV感染过程中，有时会因为自发的病毒基因突变而出现病毒变异，也可由于药物的自然选择作用而出现变异。部分变异没有临床意义，但某些类型的HBV变异可影响药物的疗效与疾病的进程前C区变异的慢性乙型肝炎乙肝病毒前C区发生变异，产生HBeAg(-)的慢 性乙型肝炎临床特点：不能产生e抗原，即HBeAg(-);但HBVDNA仍为阳性干扰素对于前C区变异患者的疗效不佳但贺普丁对前C区变异患者仍有疗效

2023/10/9YMDD变异在乙肝的慢性感染过程中，HBV会出现一些天然变异的亚种，YMDD就是其中一种，变异株多聚酶催化活性部位对贺普丁的亲和力减低。此变异并非直接由贺普丁造成变异株不象野生株那样有效地复制，毒力较野生株弱Y=

酪氨酸M=

蛋氨酸V=

缬氨酸D=

天冬氨酸YMDD变异株的临床结局如何？YMDD变异株的出现并非总与药物失效相关，绝大多数出现YMDD变异的病人坚持贺普丁的治疗仍可获益，部分病人仍可出现肝病的改善和HBeAg的血清转换。在某些病人中，这些益处会降低总结肝脏的生理功能乙肝的流行病学及传播途径乙肝病毒血清标志物慢性乙型肝炎的诊断乙型肝炎病毒变异前C区变异YMDD变异2适应证及给药途径

适应症拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗

剂量和给药途径每日一次每次100mg，口服3疗效评价

评价指标及检测方法（1）

生化学指标ALT总胆红素等其他生物化学指标病毒核酸测定HBVDNASFDA批准的试剂和检测方法治疗前后在同一实验室采用同一检测方法3疗效评价

评价指标及检测方法(2)

病毒血清标志物指标组织学指标按《2000年病毒性肝炎防治方案》制订的标准参照Knodell的HAI指数治疗前后的肝脏炎症活动度和纤维化分级分期HBsAg、抗-HBsHBeAg、抗-HBe抗-HBc

REF:中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8：324-3293疗效评价

生化学应答完全应答:2次监测ALT均复常(间隔1个月)无应答：ALT未复常应排除其他药物或疾病对ALT升高或下降的影响3疗效评价

病毒学应答完全应答:HBVDNA<105拷贝/ml或斑点杂交法阴性部分应答:为未达完全应答标准但HBVDNA载量下降大于2个对数级无应答:未达上述标准3疗效评价

血清免疫学应答完全应答:HBeAg/抗-HBe血清转换；部分应答:HBeAg阴转但未出现抗-HBe；无应答：为未达上述标准。应血清免疫学应答时应考虑是否为不能产生HBeAg的HBV变异株；有条件进行HBeAg定量检测，观察治疗前后动态变化；HBeAg阴性的患者不进行血清免疫学应答评价4疗程疗程至少1年，应根据患者的治疗应答形式不同确定个体化疗程REF：1.LokAS,etal.ChronichepatitisB.Hepatology2001;34(6):1225-12412.LiawYF,etal.Asian-Pacificconsensusupdateon“ThemanagementofchronichepatitisB”.(inpress)3疗效评价

综合疗效评价完全应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答；部分应答：为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标介于完全应答和无应答之间；无应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标均为无应答。HBeAg阴性伴HBVDNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学和病毒学指标的疗效评价。4疗程

治疗前HBeAg阳性患者治疗1年时综合疗效达到完全应答者建议至少继续用药6个月期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗-HBe，仍持续完全应答者可停药观察治疗1年时综合疗效达到部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后,再继续用药至少6个月期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗-HBe，仍持续完全应答者可停药观察治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化患者，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗4疗程

HBeAg阴性伴HBVDNA活跃复制综合疗效完全应答者疗程至少2年；对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效治疗方案。5监测和随访无论是治疗过程中还是治疗结束后，定期监测和随访是不可缺少的重要组成部分；监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确定。REF：LiawYF,etal.Asian-Pacificconsensusupdateon“ThemanagementofchronichepatitisB”.(inpress)肝功能包括ALT、AST、胆红素、白蛋白治疗开始前应测定基线水平治疗开始后每月1次、连续3次以后随改善情况延长到每3个月1次5监测和随访

治疗过程中的监测和随访（一）病毒学标志治疗开始前测定HBeAg和HBVDNA的基线状态或水平；治疗开始后每3个月1次监测HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBVDNA；尽可能做到在治疗开始后每月1次、连续3次定量检测HBVDNA。5监测和随访

治疗过程中的监测和随访（二）5监测和随访

治疗过程中的监测和随访（三）根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标；肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织检查1次；观察临床表现和不良反应；了解患者用药顺应性，督促患者配合治疗和正规用药，告诫患者不能擅自停药。5监测和随访

治疗结束后随访无论有否治疗应答，都应对患者定期随访停药后前3个月每月1次、以后每3-6个月1次检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBVDNA检测以及临床表现和不良反应随访至少6-12个月如随访中复发，按以下“停药-复发-再治疗”方法处理6疗效影响因素机体的免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标，治疗前ALT水平越高患者对抗病毒治疗的应答越好REF：1.ChienRN,etal.PretherapyalaninetransaminaselevelasadeterminantforhepatitisBeantigenseroconversionduringlamivudinetherapyinpatientswithchronichepatitisB.AsianHepatitisLanivudineTrialGroup.Hepatology.1999;30:770-7742.PerriloRP,etal.PredictorsofHBsAgseroconversioninchronichepatitisBpatientstreatedwithlamivudine(abstract).Hepatology1999;30:317A评价基线ALT水平时要排除药物等因素的影响，基线ALT水平以近1个月内检测的最高水平为准7治疗过程中ALT升高的处理

查找ALT升高原因有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒有无合并细菌感染有无酗酒有无合并酒精性或非酒精性脂肪肝有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物是否按规定服药、有无非正规用药是否是疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期如排除以上原因，疗程6个月以上则应注意是否出现YMDD变异7治疗过程中ALT升高的处理

ALT升高处理（代偿性肝病）<5×ULN 低于治疗前水平 可继续使用拉米夫定， 并密切观察病情变化， 加强保肝治疗<5×ULN 治疗6个月后，高 可停用拉米夫定或改用 于治疗前水平或持 其他有效治疗。

续不降≥5×ULN 高于治疗前水平或 加用其他有效抗病毒治或伴有胆红 持续不降 疗和支持治疗或停用素等生化指 拉米夫定并且密切随访标异常 ALT水平 HBVDNA水平 处理7治疗过程中ALT升高的处理

ALT升高处理（失代偿性肝病）如ALT≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，出现肝脏失代偿迹象者不宜轻易停药，应进行对症保肝治疗。肝脏失代偿表现血清总胆红素>5mg/dL（85.5μmol/L）血清白蛋白<35g/L凝血酶原活动度<60%（或较正常对照延长4秒）明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。8停药-复发-再治疗慢性乙型肝炎治疗困难，持续应答率低、复发率较高，常需“再治疗”拉米夫定治疗有效的患者停药复发后再次治疗仍然有效建议对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效治疗方法

8停药-复发-再治疗

HBeAg阴性患者停药复发的处理对于HBeAg阴性的患者，经拉米夫定治疗2年后HBVDNA阴转和ALT复常，可继续治疗如果患者由于各种原因要求停药，应按上述原则同样处理9治疗期间YMDD变异株的

出现、临床表现及处理发生率：常发生在治疗6个月以后，1年时发生率为14%-32%，并随治疗时间延长逐渐增高临床表现：HBVDNA水平升高，或伴ALT水平轻度升高，但常低于治疗前水平，继续拉米夫定治疗大多数仍可获益YMDD变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道，应引起重视，但其因果关系尚不明确处理：可参照本共识“治疗过程中ALT升高的处理”REF：1.KobayashiS,etal.DetectionofYMDDmotifmutationsinsomelamivudine-untreatedasymptomatichepatitisBviruscarriers.JHepatol2001;34:584-5862.DienstagJL,etal.LamivudineasinitialtreatmentforchronichepatitisBintheUnitedStates.NEngJMed1999;341:1256-12633.LaiCL,etal.Aone-yeartrialoflamivudineforchronichepatitisB.AsiaHepatitisLamivudineStudyGroup.NEngJMed1998;339:61-684.SchalmWE,etal.LamivudineandalphainterferoncombinationtreatmentofpatientswithchronichepatitisBinfection:arandomisedtrial.Gut2000;46:562-5685.LiawYF,etal.EffectsofextendedlamivudinetherapyinAsianpatientswithchronichepatitisB.Gastroenterology2000;119:172-1806.MelegariM,etal.HepatitisBvirusmutantsassociatedwith3TCandfamcicloviradministrationarereplicationdefective.Hepatology1998;27:628-6337.ChayamaK,etal.EmergenceandtakeoverofYMDDmotifmutanthepatitisBvirusduringlong-termlamivudinetherapyandre-takeoverbywildtypeaftercessationoftherapy.Hepatology.1998;27:1711-17169治疗期间YMDD变异株的

出现、临床表现及处理

YMDD变异株与耐药实验证实变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与对拉米夫定亲和力下降有关，但并不一定等同于临床耐药发生YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍可继续改善，可能与拉米夫定抑制残余野生病毒株有关某些核苷类似物，如阿德福韦(Adefovir)、恩替卡韦(Entacvir)等对YMDD变异株有抑制作用美国FDA和欧洲已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎，国内正在进行临床试验关于YMDD变异的诊断，目前检测方法较多，以国家SFDA批准的检测方法为准。11联合治疗（一）拉米夫定＋干扰素拉米夫定＋其他核苷类似物拉米夫定＋胸腺肽α1国外用阿德福韦或恩替卡韦治疗YMDD变异患者REF:1.SchalmSW,etal.LamivudineandalphainterferoncombinationtreatmentofpatientswithchronichepatitisBinfection:arandomisedtrial.Gut2000;46:562-5682.SchiffER,etal.Aplacebocontrolledstudyoflamivudineandinterferonalpha-2binpatientswithchronichepatitisBwhopreviouslyfailedinterferontherapy(abstr).Hepatology1998;28:388A3.BarbaroG,etal.Long-termefficacyofinterferonalpha-2bandlamivudineincombinationcomparedtolamivudinemonotherapyinpatientswithchronichepatitisB.AnItalianmulticenter,randomizedtrial.JHepatol2001;35:406-4114.LeungYK,etal.TreatmentofchronichepatitisBusingthymosinalpha1andccombinationoftwonucleosideanalogs,lamivudineandfamciclovir[Abstr].Hepatology1998;28:216A

11联合治疗（二）联合治疗是值得进一步研究的课题；阿德福韦(Adefovir)和恩替卡韦(Entacvir)，正在国内进行临床试验，尚未批准上市；应有组织地遵照GCP的原则按照循证医学进行设计，操作和评估，以作出确切评价。10.4儿童患者的治疗治疗经验有限，尚无治疗后长期随访的报道；有临床研究证实，疗效与成年人相似；美国FDA已经批准，“亚太共识”（新版）也提出可用于治疗儿童慢性乙型肝炎

拉米夫定溶液尚未被SFDA批准在国内上市，对儿童患者治疗目前不宜实行。REF:1.SokalEM,etal.Aninternationaldouble-blindplacebo-controlledtrialoflamivudinein286childrenwithchronichepatitisB(CHB).JHepatol2001;34(suppl):23A2.JonasMM,etal.ClinictrialoflamivudineinchildrenwithchronichepatitisB.NEngJMed2002；346:1706-17133.SokalEM.DrugtreatmentofpediatricchronichepatitisB.PaediatrDrugs2002;4:361-369中医药的整体观辨治病位——在肝，伤于脾肾，兼及心肺病邪特点——毒、湿、热、瘀治疗原则——祛湿解毒，健脾益肾解毒祛湿法之应用（一）白花蛇舌草、虎杖、土茯苓垂盆草