肿瘤治疗新进展科普

肿瘤治疗新进展靶向和免疫治疗篇安徽省肿瘤医院胡长路主任

2023、11、261精选ppt肿瘤免疫治疗-冉冉升起的明星

肿瘤免疫治疗很早就开始研究，但在临床治疗中一直是理论上的巨人，行动上的矮子。2精选ppt[患者故事]CAR-T细胞治疗成功的招牌女孩3精选ppt4精选pptCAR-T细胞治疗最成功的一种案例是美国的EmilyWhitehead，5岁时，她被诊疗患有急性淋巴细胞白血病。医学上，85%的急性淋巴细胞白血病患儿来说，化疗能够治愈，但对于EmilyWhitehead并非如此，在进行首轮化疗时发生感染，差点失去双腿。后来病情复发，她又接受了治疗，并排期做骨髓移植手术。等待治疗期间，病情再次恶化，这时医生们已经无计可施了。5精选ppt在此情况下，宾夕法尼亚大学的科学家从6岁大的Emily身体里抽血提取她的白细胞，进行遗传改造成而成为CAR-T细胞，然后再输回体内，以攻击癌细胞。但这些细胞在攻击了癌细胞的同步，艾米丽连续几天发高烧，并戴上了呼吸机。一名医生对她的家人说，她活过当晚的几率只有千分之一。6精选ppt但是，奇迹出现了——艾米丽在7岁生日那天清醒，身体逐渐康复。两年后，她依然健康，能弹钢琴，与狗狗玩耍，后来还上学了。艾米丽已经成为这种全新疗法的招牌人物。7精选pptCAR-TCAR-T，全称是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一种出现了很数年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其他免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人本身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。8精选pptCAR-T细胞治疗过程

CART细胞技术应用于临床，涉及CAR-T细胞的制备及回输，详细流程分为5个环节：(1)从癌症患者外周血或者单采单个核细胞中分离出T细胞；(2)利用基因工程将能特异辨认肿瘤细胞的CAR构造转入T细胞；9精选ppt(3)体外培养，大量扩增CAR-T细胞至治疗所需剂量，一般需要几十亿到上百亿，一般以每公斤体重计算所需剂量；(4)进行回输之前的清髓治疗，一般为化疗，一方面能够清除免疫克制细胞，另外能够降低肿瘤负荷从而起到增强疗效的作用；(5)回输CAR-T细胞，观察疗效并严密监测不良反应。10精选ppt11精选ppt教会免疫细胞去打击癌细胞12精选ppt13精选pptCAR-T细胞治疗实体肿瘤CAR-T细胞治疗应用的另一种领域是实体瘤。但治疗效果并不理想，根源在于实体瘤具有一系列不同于血液系统肿瘤的特征，不同类型实体瘤具有不同的免疫克制机制，CAR-T细胞难以进人肿瘤组织而发挥抗肿瘤作用，而且实体瘤中缺乏像CD19、CD20这么相对较理想的特异性表面标识。实体瘤中极少有体现于肿瘤细胞表面的肿瘤特异性表面抗原，从而能够防止正常组织或细胞类型受到免疫攻击。14精选ppt[患者故事]PD-1免疫治疗肺癌成功的真实案例肺癌每年光是美国就造成了200,000例死亡。DavidGobin,64岁，2023年诊疗为肺癌.

DavidGobin是巴尔的摩的退休警察，58岁时被诊疗为肺癌。他的右肺被手术切除。他的精神也被大剂量化疗摧毁了，而且化疗还失败了。15精选ppt2023年晚些时候，他参加了Bristol-Myers的一种叫PD-1的药物试验。这种药能将免疫系统的刹车撤走。整个试验计划需要在2年内每2周进行一次1小时的输药。四个月后，扫描显示他的瘤体有了明显的改善。但是，当二年后试验结束的时候，残余的瘤子还在扫描上，只但是再也没有长大。“每次扫描，我们看到那团东西在萎缩”，他在Hopkins医院的肿瘤医生JulieBrahmer这么说，“按我第一次见他时肿瘤的生长速度，他目前已不在世上了。”

16精选pptGobin先生的肺动过手术，气短，所以他得经常休息。但是，他也没有什么牢骚。在他被用一种药，现叫nivolumab，之前，他被二次告知，他还能活不到一年。可至今他没有用药的时间都23个月了。“我依然还有点癌。它就在那里”，他说，“但是，它啥事也没做。”多数科研者相信，要扩大免疫治疗的疗效需要把几种处理结合起来。17精选pptPD-1，PD-L1和肿瘤免疫治疗18精选pptPD-1全称程序性死亡受体1，英文名字为programmeddeath1，是一种主要的免疫克制分子，为CD28超家族组员。以PD-1为靶点的免疫调整在抗肿瘤、抗感染、抗本身免疫性疾病及器官移植存活等方面都有主要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也能够起到相同的作用。19精选ppt20精选ppt21精选ppt22精选pptPD-L1全称程序性死亡受体-配体1，英文名字programmedcelldeath-Ligand1，是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对汇集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，增进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，能够传导克制性的信号，减低T细胞的增生。23精选ppt肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是经过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1辨认PD-L1后，能够传导克制信号，T细胞就不能发觉肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。24精选pptPD-1是经过解除肿瘤细胞逃防止疫系统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的辨认过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞能够杀死肿瘤细胞。25精选ppt26精选ppt

Gobin先生使用的是PD-1单抗，现叫nivolumab。肿瘤免疫治疗前景远大，已经在许多肿瘤中进行临床试验，并取得疗效。27精选ppt靶向治疗

靶向治疗的兴起开始于上世纪末。如淋巴瘤，肺癌、乳腺癌等的治疗。靶向治疗常见的作用靶点是VEGFR,EGFR,VEGF,酪氨酸激酶，细胞内的信号传导通路及肿瘤血管等。28精选pptEGFR及信号通路29精选ppt抗血管生成药物的作用机制

贝伐株单抗抗VEGFR2单抗（雷莫芦单抗）

小分子VEGFRTKIs内皮细胞抗VEGFR1单抗可溶性VEGF受体Ferrara&Kerbel,Nature438:967-974,2023阿帕替尼30精选ppt恩度-我国的抗血管生成新药肿瘤分泌血管生成因子，为自己“拉来”血管，取得充分的营养，从而生长、转移血中的营养转移扩散小肿瘤血管肿瘤分泌血管生成因子刺激血管生成拥有血管供应的肿瘤迅速生长并侵袭、转移31精选ppt抗血管生成靶向治疗药物怎样控制肿瘤？肿瘤的生长和生存必须要有血液的滋养，为它们提供氧气和氧分没有足够的血供和营养，肿瘤是长不大的肿瘤细胞比正常细胞增殖更快，因而对血供的要求也就更高Cell.2023;144(5):646-74.抗血管生成靶向药物，经过克制肿瘤血管生成，“遏制肿瘤”32精选ppt靶向治疗指针对明确的致癌位点（靶点）而设计的药物进行治疗的手段靶向治疗靶点肿瘤的靶向治疗特点靶向抗肿瘤药物的优势：选择性高（精确靶向）毒性低（副反应小？）NSCLC,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.Version1.202333精选ppt肿瘤靶向治疗的普遍合用原则同一种疾病有不同的靶点，患者能够用不同的药物医治同病异治只要患者对某一类药物敏感，不的疾病也能够用同一种药物来医治异病同治PI3K肿瘤EGFRPD-L1c-METALK肝癌…肺癌胃癌针对特定基因突变的新药34精选ppt目前中国CFDA已同意的靶向药物

20232023202320232023易瑞沙特罗凯阿帕替尼赛可瑞安维汀不是全部的靶向药物都需要进行靶点检测35精选ppt阿帕替尼-我国自主知识产权的靶向药阿帕替尼高度选择性克制VEGFR-21-21FerraraN,etal.Nature.2023;438(7070):967-74.2.Dataonfile.VEGF/VEGFR2介导的信号级联通路能够调控血管内皮细胞的增殖、迁移、存活和通透性变化，增进血管新生。靶向药高度选择性结合VEGFR2，阻断下游信号转导，强效抗肿瘤血管生成。*VEGFR-2：血管内皮生长因子受体-236精选ppt阿帕替尼的适应症

用于治疗既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。*VEGFR-2：血管内皮生长因子受体-237精选ppt例：阿帕替尼强效克制肿瘤血管生成试验证明伴随阿帕替尼®浓度增长，血管芽生降低阿帕替尼浓度增加Dataonfile.实验证实随着阿帕替尼浓度增加，血管腔的形成减少阿帕替尼浓度增加38精选ppt阿帕替尼对VEGFR-2高度选择性参照文件：甲磺酸阿帕替尼片阐明书*VEGFR-2：血管内皮生长因子受体-2血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤生长的主要靶点，其中VEGFR2信号转导通路在肿瘤周围血管生成起主要作用，阻断该信号通路,能够克制实体瘤的生长和转移，同步有关分析显示VEGFR2高体现，死亡风险明显升高。阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性，Ⅰ期临床研究中，阿帕替尼治疗肺、肝、胃、结直肠、食管、乳腺、卵巢等多种富血管实体瘤都有明显获益。39精选ppt阿帕替尼有效控制疾病，明显降低死亡风险阿帕替尼显著降低患者死亡风险死亡风险总生存时间

↓40%疾病无进展生存时间

↓55%中心研究者评价委员会评估：阿帕替尼疾病控制率可达42.05%JinLi,etal.ASCO2023.Abstract#4003.对照

艾坦®40精选ppt靶向药明显延长患者生存时间靶向药组中位总生存期*明显延长靶向药组无进展生存期*明显延长JinLi,etal.ASCO2023.Abstract#4003.*总生存期：至因任何原因引起死亡的时间；无进展生存期：至出现肿瘤进展或死亡的时间41精选ppt阿帕替尼最佳用药时机阿帕替尼主要用于二线化疗失败后的患者，三线治疗的患者不可耐受化疗或不乐意接受化疗的患者，能够一、二线使用阿帕替尼不主张三、四线化疗失败后再用阿帕替尼

，过晚使用其疗效会受到一定的影响42精选ppt怎样服用靶向药？本品应在有经验的医生指导下使用！425mg425mg推荐剂量：850mg，每日一次+餐后半小时服用（每日服药时间应尽可能相同）温开水送服43精选ppt抗血管生成治疗副反应与处理1.高血压2.蛋白尿3.手足综合症4.腹泻5.骨髓克制6.出血详细用药请遵医嘱44精选ppt高血压发生机制机制抗VEGFR治疗克制VEGFR本身的血管扩张效应降低了具有血管扩张作用的一氧化氮的生成、造成血管收缩因为抗血管生成治疗本身的血管退化作用使外周阻力增长，从而引起高血压高危原因年龄不小于65岁生活方式（如抽烟、饮酒、肥胖、盐分摄入）家族史糖尿病45精选ppt高血压处理预防与监测：亲密监测患者高血压发展与恶化的情况高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血压应得到合适控制，但不推荐使用预防性降压治疗。高血压处理：1，2级主动采用降压治疗，继续服用阿帕替尼3级暂停用药，降压治疗，当不不小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上高血压，则下调一种剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，降压治疗，当不不小于等于1级时，下调一种剂量服用阿帕替尼46精选ppt蛋白尿发生机制机制有研究觉得VEGF-VEGFR信号传导通路调整肾小球血管通透性克制VEGF可能造成肾小球内皮细胞和上皮细胞（足细胞）的破坏，产生蛋白尿。肾小球损伤可能会增长VEGF克制剂的蛋白尿发生率。一般为无症状蛋白尿，3级以上较少见高危原因有潜在的肾功能疾病行肾切除术后不可控制的高血压糖尿病免疫克制患者47精选ppt蛋白尿处理预防与监测：亲密监测尿蛋白除非已进行二十四小时尿液搜集评价，不然应经过尿试纸评价蛋白尿的情况。蛋白尿处理：出现蛋白尿的病人接受ACEI（血管紧张素转化酶克制剂）治疗可能获益24h尿蛋白定量>1g的病人，血压最佳控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）如下1，2级继续服用阿帕替尼3级暂停用药，主动治疗，当不不小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上蛋白尿，则下调一种剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，主动治疗，当不不小于等于1级时，下调一种剂量服用阿帕替尼48精选ppt手足综合症处理预防与监测：降低对手足皮肤的刺激和摩擦，涉及温度变化、不合适的鞋或手套，过分运动和劳动等治疗早期，常规观察是否有手足综合征的症状预防性使用维生素B6和COX⁃2克制剂或可减轻手足综合征手足综合症处理：减轻疼痛、预防感染的支持治疗。如过分角化或脱皮能够外用尿素软膏和5%水杨酸制剂局部或全身使用皮质激素是治疗化疗所致手足综合征的有效药物（短期使用）1，2级继续服用阿帕替尼3级暂停用药，主动治疗，当不不小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，主动治疗，当不不小于等于1级时，下调一种剂量服用阿帕替尼49精选ppt腹泻的处理预防与监测：应评估是否合并了其他危险原因，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先清除上述诱因亲密监测腹泻的程度与进展，药物所致腹泻并没有明确的病理生理学变化腹泻处理：轻度腹泻易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需调整剂量清除诱因后，经静脉补液、抗生素等治疗后仍存在的腹泻，需要剂量调整1，2级对症治疗，继续服用阿帕替尼3级暂停用药，主动治疗，当不不小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，主动治疗，当不不小于等于1级时，下调一种剂量服用阿帕替尼50精选ppt口服小分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及防治措施.ChineseJournalofNewDrugs2023,18(18)骨髓克制的处理中性粒细胞