抗结核药物不良反应及处置

抗结核药物不良反应及处理99%耐多药结核病患者的死亡与耐多药结核病有关不良反应影响依从性，依从性影响治疗效果我们只能治愈那些坚持吃药的病人……不是不良反应，而是治疗方案无效或卫生系统问题（失访）：耐多药结核病死亡率居高不下CONTENT1234药物不良反应概念及目的抗结核药物的不同分类抗结核药物的不良反应体现各系统不良反应的处理1药物不良反应概念及目的概念目的※早期、正确地处理药物不良反应，是确保患者依从性、取得治疗成功的关键※确保用药安全，降低医疗纠纷，杜绝医疗事故※MDR-TB治疗的特殊性：抗结核药物品种多、时间长、合并症多、伴随用药多合格药物在正常使用方法、用量下，出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。副作用特异质反应致畸作用2抗结核药物的不同分类组别药物名称（缩略词）1.一线口服抗结核药物异烟肼（H）；利福平(R)；乙胺丁醇(E)；吡嗪酰胺(Z)；利福布汀(Rfb)；利福喷丁(Rft)2.注射类抗结核药物链霉素（S）；卡那霉素(Km)；阿米卡星(Am)；卷曲霉素(Cm)3.喹诺酮类药物左氧氟沙星(Lfx)；莫西沙星(Mfx)；加替沙星(Gfx)4.二线口服类抗结核药物乙硫异烟胺(Eto)；丙硫异烟胺(Pto)；环丝氨酸(Cs)；特立齐酮(Trd)；对氨基水杨酸(Pas)；

对氨基水杨酸-异烟胺(Pa)；5.其他类抗结核药物贝达喹啉(Bdq)；德拉马尼(Blm)；利奈唑胺(Lzd)；氯法齐明(Cfz)；阿莫西林-克拉维酸(Amx-Clv)；亚胺培南-西司他丁(Ipm-Cln)；美罗培南(Mpm)；氨硫脲(Thz)；克林霉素(Clr)表1 耐药结核病治疗药物分组（2023，中国）表2耐药结核病治疗药物分组（2023，WHO）组别药物名称（缩略词）A组：喹诺酮类药物左氧氟沙星（Lfx）；莫西沙星(Mfx)；加替沙星(Gfx)B组：二类注射类药物阿米卡星(Am)；卷曲霉素(Cm)；卡那霉素(Km)；链霉素(S)C组：其他核心二线药物乙硫异烟胺或丙硫异烟胺(Eto或Pto)；环丝氨酸-特立齐酮(Cs-Trd)；利奈唑胺(Lzd)；氯法齐明(Cfz)D组：其他药物（非MDR核心药物）D1D2D3吡嗪酰胺(Z)；乙胺丁醇(E)；高剂量异烟肼(Hh)贝达喹啉(Bdq)；德拉马尼(Dlm)对氨基水杨酸(Pas)；亚胺培南-西司他丁(Ipm-Cln)；美罗培南(Mpm)；阿莫西林-克拉维酸(Amx-Clv)；氨硫脲a(Thz)利奈唑胺地位上升表3耐药结核病治疗药物分组（2023，WHO）分组及步骤药物A组左氧氟沙星或Lfx包括所有三种药物莫西沙星Mfx贝达喹啉Bdq利奈唑胺LzdB组加入一种或两种药物氯法齐明环丝氨酸或特立齐酮CfzCsTrdC组如果使用A组和B组中的药物仍无法组成有效方案，则需加入C组药物乙胺丁醇德拉马尼吡嗪酰胺EDlmZ亚胺培南-西司他丁或美罗培南Ipm-ClnMpm阿米卡星（或链霉素）Am(S)乙硫异烟胺或丙硫异烟胺EtoPto对氨基水杨酸PAS去掉加替沙星Lzd地位继续上升抗结核药物的不良反应体现3第一组药物有关不良反应药物不良反应异烟肼药物性肝损伤周围神经病变中枢神经系统病变视神经炎关节痛药物相关狼疮腹泻利福平肝脏毒性反应血液学异常皮疹及瘙痒流感样症候群胃肠不适橙红染色利福布汀白细胞减少（与剂量有关）皮疹、皮肤染色肝脏毒性反应胃肠道反应前葡萄膜炎关节痛乙胺丁醇球后视神经炎肾损害周围神经病变关节痛吡嗪酰胺高尿酸血症（痛风）胃肠不适肝脏毒性反应光敏性反应皮疹第二、三、四组药物有关不良反应药物不良反应氨基糖苷类、多肽类肾脏毒性反应局部疼痛（注射）听觉、前庭机能毒性反应电解质紊乱（低钾血症）神经肌肉接头阻滞左氧氟沙星胃肠不适中枢神经系统毒性反应肾毒性反应校正Q-T间期延长关节痛肌腱断裂（罕见）莫西沙星胃肠不适肌腱断裂（罕见）校正Q-T间期延长中枢神经系统毒性反应关节痛肝脏毒性反应乙硫异烟胺、丙硫异烟胺胃肠不适肝脏毒性反应甲状腺功能减退周围神经病变环丝氨酸中枢神经系统毒性反应周围神经病变皮肤苔藓样反应对氨基水杨酸胃肠不适肝脏毒性反应甲状腺功能减退第五组药物有关不良反应药物不良反应贝达喹啉胃肠道反应Q-T间期延长头痛精神症状德拉马尼心悸、Q-T间期延长胃肠不适头痛、感觉异常、震颤、头晕、耳鸣、失眠、精神不振关节或肌肉疼痛网织红细胞增多低血钾、高尿酸血症咯血阿莫西林|克拉维酸胃肠不适过敏反应氯法齐明皮肤红染光敏性反应皮肤干燥、鱼鳞样改变胃肠不适视网膜病变剧烈腹痛（少见）亚胺培南胃肠不适血液学毒性反应抽搐（见于中枢神经系统感染）利奈唑胺血液学毒性反应周围神经病变胃肠不适视神经炎克拉霉素胃肠不适校正Q-T间期延长关节痛各系统不良反应的处理4系统副作用药物胃肠道反应丙硫异烟胺吡嗪酰胺对氨基水杨酸利福类氯法齐明头痛喹诺酮类异烟肼环丝氨酸丙硫异烟胺贝达喹啉

德拉马尼皮肤病变氯法齐明

环丝氨酸异烟肼利福布汀对氨基水杨酸丙硫异胺胺

乙胺丁醇光过敏反应喹诺酮类

氯法齐明

吡嗪酰胺肝脏毒性反应异烟肼吡嗪酰胺利福类丙硫异烟胺对氨基水杨酸各种行为变化环丝氨酸异烟肼喹诺酮类丙硫异烟胺

贝达喹啉肌肉、骨骼、关节吡嗪酰胺

喹诺酮类

乙胺丁醇

利福布汀利福平异烟肼

德拉马尼视力改变、眼部疼痛乙胺丁醇利奈唑胺利福布汀氯法齐明异烟肼（大剂量）听力丧失、耳鸣、平衡能力丧失氨基糖苷类卷曲霉素

德拉马尼眩晕氨基糖苷类卷曲霉素环丝氨酸

喹诺酮类周围神经病变异烟肼丙硫异烟胺环丝氨酸乙胺丁醇利奈唑胺甲状腺功能减退丙硫异烟胺

对氨基水杨酸低钾血症|低镁血症氨基糖苷类卷曲霉素各系统常见药物不良反应监测频度临床医生评估至少每月一次、强化期每2周一次、有症状时随诊实验室评估肝肾功能初期至少每月两次，以后每月一次；高风险人群，治疗开始应每周一次，甚至一周两次。全血细胞计数治疗初期至少每月两次，以后每月1次促甲状腺激素每三个月一次（丙硫异烟胺、对氨基水杨酸）电解质至少每月1次（氨基糖苷类、多肽类）耳毒性|视力评估听力学每月一次（氨基糖苷类、多肽类）前庭机能毒性每月一次（氨基糖苷类、多肽类）视力辨色每月一次（乙胺丁醇、利福布汀）不良反应的监测PPT多数不良反应出目前最初几种月，随时间推移减弱将药物剂量降低至可接受程度假如患者呈现出不耐受，则使用剂量递增的措施对于某些药物，将药剂分次服用根据需要对症治疗不良反应处理原则万不得已时，停止使用药物不良反应的发觉及处理程序start0204end知晓：医务人员、01患者及家眷处理：是否停药？03采用何种治疗方式再用药：怎样继续抗结核治疗判断：是否？程度？危害？后果？胃肠道症状1）恶心、呕吐是否药物引起？复查肝功能：排除药物性肝损害调整用药时间：分次服用、睡前服用对症治疗：止吐药物、镇定药物、补充电解质2）腹泻是否药物引起：食物？肠结核？粪常规检验腹泻程度处理：轻者无需处理重者止泻、补充电解质、调整用药胃炎既往病史？严重程度？有无溃疡和出血对症治疗：克制胃酸分泌：H2受体拮抗剂抗结核药：变化用药时间或降低抗结核药物剂量调整抗结核治疗方案肝脏毒性1、高危人群:高龄、肝炎病毒携带者及患者、酗酒、脂肪肝、慢性疾患、营养不良、心功能不全、低氧血症2、调整抗结核治疗方案3、监测:用药前评价、用药后监测40U/L<ALT≤2倍ULN无有关症状和体征。肝酶明显升高或（和）TBIL》5倍ULN出现明显肝损害症状和体征正常轻中3倍<ALT≤5倍ULN或（和）3倍<TBIL≤5倍ULN或2倍<ALT≤3倍ULN和TBIL》2倍ULN或伴有肝损害症状和体征重2倍<ALT≤3倍ULN或（和）2倍<TBIL≤3ULN无症状或轻微胃肠道反应肝损害评估分级参照《抗结核药物不良反应诊疗手册》药物性肝损害的临床对策清除病因增进黄疸的消退加速肝细胞解毒,增进肝细胞恢复对症处理1.清除病因结核药物停药指征(N为检测正常值)①单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶<3N，无明显症状，无黄疸：在亲密观察下保肝治疗观察；肝功能异常加重或出现明显症状：停用有关抗结核药物。②转氨酶≥3N，有症状或伴有血胆红素增高：停止有关抗结核药，保肝治疗，亲密观察。③转氨酶>5N,有明显症状或黄疸：立即停用抗结核药，主动保肝治疗，严重肝损害应住院采用综合治疗措施，有肝衰竭体现应主动采用急救措施，清除一切加重肝脏承担的原因2.增进黄疸的消退黄疸的出当代表肝脏损害严重,总胆红素连续升高,尤其是每日上升1mg/dl往往提醒重症肝损害,预后不佳.黄疸的危害:胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧坏死处理：1）早期短程应用激素治疗。预防因胆汁淤积造成的肝细胞缺氧性坏死。激素治疗时间不宜过长,其使用方法：强的松60mg每日一次,三天后减为60mg隔日一次,黄疸消退后强的松逐渐减量,一般在二~三周内停用。2）退黄治疗：茵栀黄口服液、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。3.加速肝细胞解毒,增进肝细胞恢复①保护肝细胞膜:多烯磷酸酯胆碱、甘草类制剂②解毒:还原型谷胱甘肽③降酶:双环醇、硫普罗④如治疗方案中具有INH,可应用大剂量的维生素B6来解救对症处理一般治疗:卧床休息,每日补充分够的液量和热量,每日补液3000ml左右及大量维生素C,B等。主动处理腹胀(1)酸化结肠(2)增长消化酶(3)增进胃肠蠕动3.补充蛋白质患者肝功能受损,蛋白合成受影响,重症患者可出现低蛋白血症,可静脉补充支链氨基酸,饮食中以蛋、奶等优质蛋白为宜。饮食补充蛋白质以不腹胀为原则。肾毒性高危人群：高龄、糖尿病、脱水状态、其他损害肾脏的药物同用引起肾损害药物：氨基糖苷类、利福类、乙胺丁醇监测：用药前评估、用药后监测尿常规、肾功能处理：1、停用肾毒性药物，或全部药物；2、激素治疗；3、维持体液平衡，纠正电解质紊乱；4、透析：血透、腹透抗结核药物：更换无肾毒性药物，根据肌酐清除率，调整全部药物剂量血液系统早期症状隐匿、认识不足多种原因：结核中毒症状、营养不良、其他药物影响粒细胞受损多见、血小板受损少见但恢复慢血色素影响：营养不良、急性溶血（一)粒系细胞受损1、白细胞3~4×10^9/L:原治疗方案,严密监测下继续抗结核治疗(每七天复查一次或两次血常规)；2、白细胞2~3×10^9/L:停用利福类、氟喹诺酮类药物, 应用升白细胞药品,如利血生20mg,一日三次,口服,鲨肝醇50mg，一日三次,口服。（每七天复查一次血常规）;3、白细胞<2×10^9/L:停用全部可能引起骨髓克制的药物,主动予以升白细胞治疗,如利血生等。（每七天复查两次血常规）;4、白细胞<1×10^9/L:停用全部结核药物；予以集落刺激因子，皮下注射集落 刺激因子2pg/kg(或50g/m2),每日1次。如皮下注射有困难,可改为静滴,5ug/kg(或100ug/m2),小朋友2ug/kg(或100ug/m2);5、恢复抗结核治疗指征：白纸胞恢复至4×10^9/L,且中性白细胞恢复至2×10^9/L以上，逐渐恢复抗结核治疗,尽量防止使用可能引起骨髓克制的药物。（二)血小板受损1、血小板80~100×109/L:原治疗方案,在严密监测下继续抗结核治疗(每七天复查一次或两次血常规)2、血小板50~80×109/L:停用利福类药物,应用升血小板药物;3、血小板<50×109/L:停用全部可能引起血小板降低的药物4、血小板<30×109/L如下:亲密监测出、凝血时间。有出血倾向时,及时予以输注血小板或新鲜全血。(三)贫血1、血红蛋白极少受药物影响,一旦发生溶血性贫血时可危及患者的生命安全2、当血红蛋白较前下降30g/L时,在排除其他原因引起的血红蛋白下降后,应该考虑为抗结核药物引起的骨髓克制或溶血,停用利福类药物。头痛是否抗结核药物引起？排除结核性脑膜炎：腰穿、MRI、CT排除其他中枢神经系统疾患：腰穿、MRI、CT对症处理：非甾体抗炎药物；对乙酰氨基酚合适剂量维生素B6三环类抗抑郁药：阿米替林惊厥排除结核性脑膜炎：腰穿、MRI、CT排除其他中枢神经系统疾患：腰穿、MRI、CT电解质紊乱？酗酒？神经科医生会诊指导治疗调整抗结核药物急性发作时应急处理抑郁症了解家族史了解患者个人性格特征注意宣传教育，主动发觉与甲状腺功能低下鉴别出现症状后，精神科医生会诊帮助诊治调整抗结核药物抗抑郁治疗