头孢类抗生素研发历程及进展

头孢类抗生素研发历程与进展>>>四川抗菌素工业研究所陈林副研究员一、

头孢类品种分析二、

头孢类构效关系三、国内头孢品种研发与生产现状四、

头孢类品种的主要母核五、

头孢类合成主要措施解剖六、近来上市的第五代头孢菌素

七、头孢类抗生素的最新进展八、酶克制剂目录简史1956年Abraham等分离出头孢菌素C和头孢菌素N1961年头孢菌素C的构造1964年礼来第一种头孢菌素——头孢噻吩1962年礼来化学法头孢菌素c制备7—ACA头孢类品种的分代：第一代至第五代分代根据：1、开发时间：第一代20世纪60.70年代，第四代二十一世纪，第五代近来几年才上市。2、抗菌谱：第一代主要是对阳性菌，第二代增强了阴性菌的活性，第三代增长了对酶的稳定性、扩展了抗菌谱，第四代保持阴性菌的活性，同步扩展了阳性菌活性及酶稳定性，第五代则增长了对耐药菌的活性，例如MRSA。因为技术的发展、人类的认识及科技水平，三者往往相互联络在一起的。一、

头孢类品种分析一、

头孢类品种分析

1.第一代头孢菌素开发时间：20世纪60年代-70年代初抗菌谱：对革兰阳性菌(涉及耐青霉素的金黄色葡萄球菌)相当有效，对革兰阴性菌产生的β一内酰胺酶的稳定性较差，仅对大肠埃希菌、奇异变形菌、流感菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌有一定活性适应症：主要用于耐青霉素金黄色葡萄球菌和其他革兰阳性菌感染代表药物：头孢唑林、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢拉定总计：口服6种注射9种第一代头孢1头孢噻吩Cefalothin注射2头孢噻啶Cefaloridine注射3头孢来星Cefaloglycin口服4头孢氨苄Cefalexin口服5头孢唑啉Cefazolin注射6头孢拉定Cefradine口服、注射7头孢匹林Cefapirin注射8头孢乙睛Cefacetrile注射9头孢羟氨苄Cefadroxil口服10头孢替唑Ceftezole注射11吡呋头孢氨苄Pfocefalexin口服12头孢西酮Cefazedone注射13头孢沙定Cefroxadine口服

注射Cefathiamidine

头孢硫脒14一、

头孢类品种分析构造改造特点7—ACA、7—ADCA为母核，C7—位改造多以α—氨基苯乙酸为主；C3—位有少数改造，即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基三氮唑或以甲氧基取代；C2—位以H为主，少数成钠盐，个别成酯头孢氨苄头孢唑啉头孢拉啶一、

头孢类品种分析口服5种注射9种

2.第二代头孢开发时间：上世纪70年代中期抗菌谱：革兰阳性菌与第一代相近或较低，革兰阴性菌较强，抗β—内酰胺酶性能强、抗菌谱广，易对第一代头孢耐药的阴性菌，对第二代头孢敏感；对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形菌、部分柠檬酸杆菌、部分肠杆菌属都有抗菌作用。代表药物：头孢尼西(cefonicid)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢替坦(cefotetan)、头孢丙烯(cefprozi)。构造特点：母核增长GCLE，C7—位伯胺改造外，也开始引入甲氧基。未形成系统的改造思绪，抗菌谱增宽，耐酶性有所提升。第二代头孢一、

头孢类品种分析1头孢孟多Cefamandole注射2头孢呋辛Cefuroxime注射3头孢呋辛酯CefuroximeAxetil口服4头孢西丁Cefoxitin注射5头孢克罗Cefaclor口服6头孢曲嗪Cefatrizine口服7头孢美唑Cefmetazole注射8头孢替安Cefotiam注射9头孢替安酯CefotiamHexetil口服10头孢磺啶Cefsulodin注射11头孢替坦Cefotetan注射12头孢雷特Ceforanide注射1313头孢尼西Cefonicide注射14

头孢丙烯Cefprozil

口服一、

头孢类品种分析3.第三代头孢开发时间：20世纪70年代中期至80年代初抗菌谱：抗菌活性强、抗菌谱更广，对β—内酰胺酶稳定，对革兰阴性菌作用及抗菌谱比第二代更为优越更为广泛；但对革兰阳性菌的活性不如第一代(个别品种相近)，对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。代表品种：头孢噻肟(cefotaxime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢曲松(cefriaxone)、头孢他啶(ceftazidime)等构造特点：C7—位引入2-（5-氨基-噻唑环）-2-乙酸，且在乙酸的α—位上进行多种尝试，以（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚胺）乙酰基最为成功，而C3—位的改造仅起互补的作用。因而品种发展到广谱，高效耐酶的水平。一、

头孢类品种分析1头孢噻肟Cefotaxime注射2头孢哌酮Cefoperazone注射3头孢曲松Ceftriaxone注射4头孢甲肟Cefmenoxime注射5头孢唑肟Ceftizoxime注射6头孢他定Ceftazidine注射7头孢匹胺Cefpiramide注射8头孢拉宗Cefbuperazone注射9头孢咪唑Cefpimezole注射10头孢克肟Cefixime口服第三代头孢一、

头孢类品种分析11头孢米诺Cefminox注射12头孢特仑酯CefteramPivoxil口服13头孢泊肟酯CefpodoximeProxitil口服14头孢地嗪Cefodizime注射15头孢地尼Cefdinir口服16头孢唑南Cefuzonam注射17头孢他美酯CefetametPivoxil口服18头孢卡品酯CefcapenePivoxil口服19头孢妥仑酯CefditorenPivoxil口服20头孢布烯Ceftibuten口服口服8种注射12种

第三代头孢时间：20世纪80年代中后期及90年代初被开发，抗菌谱：对多种β—内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍超出第三代头孢菌素。对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可经过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持高浓度；对染色体介导的和部分质粒介导的β一内酰胺酶稳定，故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌显示了广谱抗菌活性，尤其对链球菌、肺炎链球菌等具有很强活性。构造特点：3-位均为C-N键，且与2-COOH形成内翁盐,C3—位引入的含正电荷的季胺基团，增长了药物对细胞膜的穿透力，所以显示出比第三代头孢更强的活性。4.第四代头孢一、

头孢类品种分析一、

头孢类品种分析1头孢吡肟Cefepime注射2头孢匹罗Cefpirome注射3头孢噻利Cefoselis注射4头孢唑兰Cefozopram注射注意:头孢噻利在日本已经中断上市，头孢唑兰还未国产第四代头孢头孢唑兰头孢匹罗头孢洛宁第二代、未国产，目前用于英联邦国家构造式头孢噻呋：第三代，已经国产头孢喹肟：第四代，已经国产有些第一代头孢既人用也兽用（美国药典）5.动物专用头孢一、

头孢类品种分析一、

头孢类品种分析6.第三、四代头孢7-位主要的侧链X=CY=NR1=—OCH3，—OC(CH3)2COOH等X=NY=CR1=—CH2CH3，—CH2COOH等X=CY=2H（则=YR1不存在）第三、四代头孢7——位侧链主要是如上图所示的构造，少数品种例外，新上市的第五代头孢7-位侧链也是氨基噻二唑。由此启示药物工作者，是否在C7—；C3—的改造上利用由第三代、第四代构造改造的成功之处，来研发更为有效的新品种。另外：非经典头孢类品种，氧头孢类1、氟氧头孢Flomoxef注射三代2、拉氧头孢Latamoxef注射三代构造特点：7α-位引入甲氧基，母核4-位用氧原子替代硫原子氟氧头孢，未国产拉氧头孢，已国产二、

头孢类构效关系基本构效关系：R1：H、Na或形成酯。头孢呋辛—头孢呋辛酯，头孢替安—头孢替安酯R2：H、-OCH3、-CH2R5R5：H、OCOCH3、巯基杂环、氮杂环（含稠环）及其他扩大抗菌谱，增强抗菌活性，变化药物通透性，影响药物代谢动力学性质，克服其不稳定性。R3：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对酶稳定性。R4：H、—OCH3，增强对酶的稳定性。三、

国内头孢品种的研发与生产现状1.国内研发仿制为主我国头孢类品种绝大多数为仿制。至多也只是某些工艺上的改善和创新，在产品的精细研究中，所进行的工作依然较少。2.国内创新研发成功品种——头孢硫脒上海医药工业研究院。据刊登的临床引用文章显示，临床疗效分别优于头孢唑啉（一代）、头孢呋辛（二代）、而与头孢噻肟（三代）相近。

异丙基硫脲乙酰基3.头孢类品种在国内仍是抗感染药物的主力军：据2023年全国医院用药商情（IMS）统计数据，2023年国内销售的品种多达36种，销售额达160亿元以上，上亿元的品种有21个，其中十亿元以上的有五个，而实际销售额远不止于此。2023年因为限制抗生素，销量下降厉害。但到2023年底，及至2023年，有止跌回升的迹象。三、

国内头孢品种的研发与生产现状4.国内生产现状与国外主要国家的比较：比较表白，24种品种中只有头孢硫脒为自研。进入药典的品种低于日本、但与美国相当。据国家局网站显示，取得生产的品种多达38种。

CP2010版USP34版（2011）JP16原料品种24种27种33种第一代7种6种6种第二代6种10种7种第三代10种10种17种第四代

1种1种3种三、

国内头孢品种的研发与生产现状1.7—ACAR：—OH去乙酰头孢菌素—CR：—OH去乙酰基7—ACA—OCOCH3头孢菌素—C—OCOCH37—ACA—H去乙酰氧头孢菌素—C—H7—ADCA

绝大多数头孢以7—ACA为母核，如：头孢噻吩、头孢呋辛、头孢曲松、头孢吡肟等。裂解后，某些副产物，应综合利用，如去乙酰—7—ACA可用于制备头孢呋辛

国内产能已经过剩：威奇达、联邦、科伦药业等四、

头孢类品种的主要母核制备措施：1、酶法裂解2、化学法裂解（五氯化磷）现状：已基本上过渡为酶法裂解，绿色环境保护，收率高，污染少。3、酶法直接发酵得到（有开展这方面的研究）7-ACA的质量控制1、国内现状：没有统一的质量原则，各个生产企业质量项目不一，一样的项目原则不一。2、造成的成果：产品质量难以确保一致；甚至可影响产品合成的进程及收率。案例一、不同起源的7-ACA生产的头孢噻肟质量不同；案例二、头孢吡肟：进程及收率头孢磺啶：进程及收率3、产生原因：内源性杂质、外源性杂质生产过程中产生、放置过程中产生7-ACA的质量控制四、

头孢类品种的主要母核2.7—ADCA其他制备措施：7-ACA还原法、生物发酵法7—ADCA所制备的头孢类品种：C3—位未改造品种，第一代到第三代如头孢氨苄、头孢他美酯等。

青霉素扩环法存在的主要杂质：7—ADCA△3异构体7—ADCA△3异构体产生的可能机理用途：头孢丙烯、头孢克肟、头孢地尼、头孢妥仑酯等3-位含双键的头孢。也可用于头孢噻利，或者7-MAC。已经国产制备措施：1、由C3位环外双键经卤化反应得到；2、青霉素G经开环，再电解闭环得到（常用措施）；3、由C3位含CH2OH基的头孢菌素与PCl5等反应得到四、

头孢类品种的主要母核3.GCLE（或GCLH）构造式：青霉素G开环再环合工艺四、

头孢类品种的主要母核3.GCLE中的主要杂质头孢菌素△3异构体GCLE未氯代物多氯取代GCLE建议1、能否从国家层面，或者行业协会的层面，建立统一的原则。各项指标罗列全方面，并保持一致。2、原料起源：在不能拟定的情况下，生产企业不要轻易更换原料。（企业都应该这么做）3、研发阶段：充分论证不同起源的原料对产品收率及质量的影响。（质量源于设计）五、

头孢类合成主要措施解剖1.C7

—位氨基改造化学合成(1)五、

头孢类品种合成主要措施的解剖1.C7—位氨基改造化学合成(2)酰氯法（涉及改善的酰氯法）：其中：氯化剂有PCl5、SOCl2、POCl3等。案例：头孢匹林、头孢磺啶、头孢丙烯、头孢匹胺侧链、头孢拉宗侧链

混合酸酐法：

其中：成酐剂：特戊酰氯）、氯甲酸酯、甲磺酰氯等。

案例：头孢丙烯、头孢氨苄、头孢拉啶等五、

头孢类品种合成主要措施的解剖1.C7

—位氨基改造化学合成(3)

活性酯法：本措施用Ph3P或（C2H5O）3P或（CH3O）3P/增进剂DM本活性酯制备用DCC/HOBT。此措施用得最多。

三种措施比较——1、酰氯法：酰氯往往不稳定，制备条件不易控制，酰氯活性高，反应快。2、混合酸酐法：混合酸酐纯度不高，产物粗品纯度不高，往往需要精制。但，酸酐活性比酰氯低，反应条件能够略微放宽。例如，含水溶剂能够进行。3、活性酯法：反应条件温和，副反应少，产物纯度高。此法最优。但是，详细品种需详细分析，根据情况选择措施。7α—甲氧基化的几种品种：头霉素2.7α—甲氧基化五、

头孢类品种合成主要措施的解剖头孢米诺头孢西丁头孢替坦头孢美唑头孢拉宗五、

头孢类品种合成主要措施的解剖

由7—ACA为起始物制备7α—甲氧基—7—ACA7α—甲氧基头孢母核合成路线图解见下图2.7α—甲氧基化A法：DE：2318829，DOS：2365582B法：KunioAtsumi,KiyoakiKatano,KenNishihata,et.al.；TetrahedronLett,23,No2977~2980,1982C法：HIDEONAKAO,HIROAKIYANAGISAWA,BUJISHIMIZU,et.al.；

JAntibiot,29,554~558,1976D法：RonaldW.RatchiffeandB.G.Christense；TetrahedronLett,46,4653~4656,1973E法：TAKEOKOBAYSHIet.al.；Chem.Pharm.Bull,27,2918~2726,1979

1：H2NNHCOCH2N+（CH3）3CL-2：2，4-DNPH/TSOH/THFNaI/CH3OH,CH3COOH112fig.2五、

头孢类品种合成主要措施的解剖2.7α—甲氧基化

由GCLE制备AMTZE

AMCE为头孢美唑，头孢米诺，头孢替坦，头孢拉宗的主要中间体。占据上市的五个甲氧头孢中的四个。

从前面制备7α—甲氧基—7—ACA看，可由GCLE为起始原料制备AMCE，进而制备出AMTZE。如图所示：

7-MAC意大利工艺优点：1、不使用重金属，不会对环境造成大的污染；

2、甲氧基化的条件温和。某厂家引进工艺五、

头孢类品种合成主要措施的解剖3.C3—位改造的化学合成(1)

形成C=C双键：以GCLE为原料经魏悌烯反应案例：几种3-位为双键的品种，头孢克肟、头孢地尼、头孢丙烯、头孢妥仑酯等五、

头孢类品种合成主要措施的解剖3.C3—位改造的化学合成(2)

形成C-N键：1、以GCLE为原料，碘代后缩合。先缩合，后脱除保护基。2、7-ACA经硅脂化，再TMSI碘代，缩合后水解，不需专门脱除保护基。案例：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢磺啶五、

头孢类品种合成主要措施的解剖3.C3—位改造的化学合成(3)形成C-S键：该类构造修饰最多，从第一代到第三代头孢，都有品种。A、碱性溶液加热法（碳酸氢钠、磷酸盐缓冲液、KSCN等）本措施收率不高，色泽深，不易纯化。五、

头孢类品种合成主要措施的解剖3.C3

—位改造的化学合成(4)B、三氟化硼法或浓硫酸法制备C3—CH2—S—R

三氟化硼试剂：涉及与乙腈、乙醚、碳酸二甲酯的络合物，不同试剂在不同的底物反应中，效果会有很大的不同。有的反应需要加入有机试剂，如三氟醋酸，甲酸，或者甲烷磺酸等试剂。如头孢曲松，头孢唑南，头孢曲嗪等均选用此措施之一进行C3—的改造。其他措施：碘代后缩合，但用的不多。五、

头孢类品种合成主要措施的解剖4.C2—位改造的化学合成

C2—位脂化反应

头孢类品种在C2—COOH形成酯后，合用于口服。酯化反应通用的是卤代物法，且均在对其C7—和C3—改造成功后进行。卤代物最佳用碘化物，溴代物次之，不用氯代物和氟代物。可用的卤代物如：1、头孢托罗酯(ceftobiproleMedocaril）上市时间：2023年，加拿大首次上市开发企业：BasileaPharmaceutica和Johnson&Johnson（瑞士巴塞利亚和强生企业）六、近来上市的第五代头孢菌素构造式：头孢托罗及头孢托罗酯的构造式构造特点及作用机制：因为其3-位特殊的吡咯酮甲叉基侧链，对MRSA所产的青霉素结合蛋白2a(PBP2a)的作用非常强烈，这是其他不具有该构造的头孢菌素类抗生素所无法达成的，也是其对耐药的革兰氏阳性菌具有强效抗菌活性的原因。第五代头孢菌素—头孢托罗抗菌谱：涉及MRSA、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药金黄色葡葡球菌(VRSA)。对阴性菌的活性与第四代头孢相当。适应症：治疗涉及糖尿病足感染在内的复杂性皮肤与皮肤组织感染(cSSSIs)[5,6]、复杂性皮肤及软组织感染(cSSTIs)目前情况：2023年，鉴于美国FDA未同意，强生终止了在瑞士、俄罗斯等国家的销售。第五代头孢菌素—头孢托罗2、头孢洛林酯（ceftarolinefosamil）商品名：Teflaro一种新型注射给药的广谱头孢类抗生素原研企业:日本武田制药企业美国ForestLaboratories企业取得市场授权,上市时间：2023年10月29日经美国FDA同意第五代头孢菌素—头孢洛林酯化学构造构造特点：3位的1,3-噻唑环，该基团在其发挥抗MRSA活性时起关键作用。7位磷酰基，增长了水溶性作用机制：该药是新型N-膦酰基水溶性头孢菌素前体药物，进入体内在酶作用下脱磷酸转化为头孢洛林而发挥作用第五代头孢菌素—头孢洛林酯乙氧基膦酰基1,3-噻唑环季铵离子本品特点：对β-内酰胺酶的稳定性很高肾毒性无肾毒性抗菌谱对G+强于前四代，尤其是MRSA最为有效，对G-与四代类似。对耐药株有效。合用于如下细菌感染的治疗1、耐甲氧西林葡萄球菌感染2、多重耐药肺炎链球菌感染3、常见的革兰氏阴性菌感染4、万古霉素耐药革兰阳性菌感染第五代头孢菌素—头孢洛林酯合成路线第五代头孢菌素—头孢洛林酯七、头孢类抗生素的最新进展完毕III期临床试验，但是因为副作用，NDA申请被撤消E-1077头孢瑞南E-1040头孢克定1、完毕临床试验，但未获同意氟甲基七、头孢类抗生素的最新进展头孢马替林(cefmatilen，S-1090)

也称为头孢三唑。对试验所选的革兰阴性菌、MSSA等菌有良好活性。临床开发已停止。AS-924头孢唑肟丙匹酯4一位羧基引入特戊酸甲酯，7—位侧链噻唑上的氨基用亲水性的L一丙氨酸修饰。本品曾列为“国家级化学药物开发指南”要点开