细胞色素p450在抗真菌药物中的作用

细胞色素p450在抗真菌药物中的作用

咪唑类抗真菌药物的临床应用已经开始，尤其是冠托唑醇的引入。研究人员发现，一些与其他药物类似的药物相互作用，尤其是具有黄色酶。这两个药物联合使用可以降低抗真菌药的有效性，提高疗效。或者反之亦然。为了对抗真菌药与其他药物间的相互作用及其机制有更进一步认识,减少其不良反应,现作一综述。1抗真菌药物与其他药物之间的作用机制1.1引起人类肝酶的主要品种和影响因素已知人类细胞色素P450酶中已发现17～20种单体酶,其中第3族中的酶与药物间有密切关系,特别是3A4酶。根据生物化学、免疫化学和酶的特性及其序列的相似性,已发现18种人类细胞色素P450,而其中细胞色素P450之3A4及2C8～2C10是成人肝中主要的酶,因此,不涉及这2种酶的抗真菌药物就很少引起人类肝酶的改变。作用于真菌细胞膜合成途径中的细胞色素P450中任何成分的咪唑类及三氮唑类药物,易与同样有作用于此成分的药物如华法林、苯妥英钠、地高辛、三唑仑、美乐地辛、氯氮、环孢素、利福平、异烟肼、安替比林、西沙必利、H1-受体拮抗药、H2-受体拮抗药,口服避孕药等发生相互作用。而丙烯胺类抗真菌药,作用点主要是羊毛固醇的前体——角鲨烯环氧酶,因而影响角鲨烯的转化,使之一方面不能合成真菌细胞膜而发挥其抗真菌作用,另一方面是由于其转化失灵而造成角鲨烯大量堆积于真菌细胞内而使之不能存活,造成真菌死亡而产生抗真菌的作用。同时由于其不影响细胞色素P450的各个成分,因而与其他有关此类酶药物间相互作用的机会较少。1.2降酮康唑药物利福平可降低氟康唑的药效;苯妥英钠、苯巴比妥钠、H2-受体拮抗药(抗酸和抗胆碱能药)、利福平、异烟肼可降低酮康唑的药效;苯巴比妥钠、卡马西平、利福平及异烟肼可降低伊曲康唑的药效:利福平、苯巴比妥钠可降低特比萘芬的药效。1.3抗真菌药可以提高疗效西咪替丁可提高特比萘芬的药效,氢氯噻嗪可提高氟康唑的药效。1.4糖药的抗菌性能华法林、苯妥英钠、环孢素、H2-受体拮抗药、特非那定、口服降糖药可被酮康唑、伊曲康唑、氟康唑提高药效;阿司咪唑、地高辛、胰岛素、皮质类固醇及氯氮可被酮康唑、伊曲康唑提高药效,而伊曲康唑还可提高三唑仑、咪哒唑、美乐地平、西沙必利及氯氮的药效。2一些抗真菌药物与其他药物相互作用的情况和治疗方法2.1降低抗基因组药的肝脏分类及药物与利福平合用,由于利福平的酶诱导作用和咪唑类抗真菌药降低胃肠道吸收,可使两者的抗感染血浓度作用均下降,而氟康唑的血浆浓度下降可低于酮康唑及伊曲康唑,处理方法是间隔服用两种抗感染药,监测咪唑类抗真菌药的血浆浓度及尽可能地调整剂量,如酮康唑与利福平合用时可间隔12h。与环孢素合用,有增加环孢素循环量的危险,因这些咪唑类药可抑制环孢素的代谢,进而有增加血肌酐的危险,故应密切监测肾功能,测环孢素的血循环量,并注意调整剂量。酮康唑:①与乙醇合用或饮烈性酒可出现面红、呕吐、发热、心动过速等双硫仑样作用,故应避免同时服用含乙醇的饮料和药物;②与西沙必利合用,有增强室性心律失常危险,特别是尖端扭转危险,故应禁止合用;③与特非那定、阿司咪唑合用,因其可降低抗组胺药的肝脏代谢,而有增强室性心律失常危险,特别是出现尖端扭转,故应禁止合用;④与氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝等合用,因可增高胃内pH值,而降低酮康唑的吸收,故应间隔2h以上,分开服用。⑤与异烟肼合用,可降低酮康唑的血浆浓度,故本药应至少间隔2h服用,并应监测酮康唑的血浆浓度,并调整其剂量;⑥与三唑仑、咪达唑仑合用,由于酮康唑可抑制其肝脏代谢,而使其血浓度升高,三唑仑更为明显,可增强其镇静作用,故如与咪达唑仑合用,应加强临床监护并降低其剂量,应禁止与三唑仑合用。伊曲康唑:①与地高辛合用,由于可使排泄降低而增加地高辛浓度,可出现恶心、呕吐、心律紊乱等,故应加强临床监护,必要时应监测心电图及地高辛血浓度,在应用此药期间及停用后应适当调整地高辛的剂量。②与抗癫药卡马西平、苯巴比妥钠、苯妥英钠、扑米酮等合用,可降低伊曲康唑的血药浓度及疗效,故应临床监护,必要时测伊曲康唑的血药浓度并尽可能地调整其剂量。③与三唑仑、咪达唑仑合用,可因抑制其肝脏代谢,升高苯二氮类的血药浓度而明显增强其镇静作用,故对咪达唑仑不宜合用,对三唑仑更应禁止合用。④与西沙必利合用,可增加室性心律失常尤其是尖端扭转的危险,应禁止合用。⑤与华法林合用,由于可降低肝脏代谢,而增加华法林口服抗凝药的作用及出血危险,故应经常检测凝血因子Ⅱ含量及国际标准化比例。在用伊曲康唑期间或服用后应调整其剂量。⑥与特非那定、阿司咪唑合用,由于可降低抗组胺药的肝脏代谢而增加室性心律失常的危险,特别是尖端扭转,应禁止合用。氟康唑:①与苯妥英钠合用,氟康唑可使后者血药浓度至中毒值,因其可抑制苯妥英钠的肝脏代谢。故应密切监测苯妥英钠的血药浓度并在用氟康唑期间或停用后适当调整其剂量。②与口服华法林抗凝药合用,可抑制肝脏代谢,降低华法林的抗凝作用,增加出血危险,如需合用则应经常检测凝血因子Ⅱ含量及国际标准化比例;在服用氟康唑期间及停用8d后,应适当调整华法林剂量。③与茶碱及氨茶碱等合用,由于氟康唑可降低其清除率,故可升高其血浓度而出现过量的危险,故应加强监护并尽可能监测其浓度,在应用氟康唑期间及停用后,应调整其剂量。④与磺脲类降糖药合用,可使后者半衰期延长而发生低血糖,故应注意患者有出现低血糖的危险,加强血糖的自我监测,并在应用氟康