h1受体抗剂的药动学研究

h1受体抗剂的药动学研究

p1受体抗剂（抗组胺药物）是季节性和永久性过敏炎症的主要治疗药物。这些药物还可以用于治疗结膜、遗传敏感性胃炎、流行性感冒、哮喘和其他过敏疾病。抗组胺药是在20世纪30年代发展起来的。已发现的组胺受体有3种,分别为H1、H2、H3受体。其中H1受体拮抗剂主要用于过敏性症状;H2受体拮抗剂则用于抑制胃液分泌过多;H3受体发现较晚,其拮抗剂主要是抑制交感神经传导和抑制大脑血管的扩张,其临床重要性正在研究中。我们讨论了H1受体拮抗剂的药动学性质,尤其是第2代、第3代口服抗组胺药,供临床用药参考。1血脑屏障型抗药物系统cypose抗组胺药可能是通过与H1受体相结合而产生竞争、可逆的组胺抑制作用,其活性与在受体部位的浓度有关,也与受体结合部位游离药物分子的血浆浓度有关,由于其代谢和清除较快,必须多次给药。第1代抗组胺药口服易吸收,在2~3h内到达血浆峰浓度,0.5h内显效,作用时间较短,分布容积大,清除速率慢,易被肝脏细胞色素P450酶系统所代谢,其代谢产物没有活性,通常24h内从尿排泄完。第1代抗组胺药中常用的有氯苯那敏(chlorpheniramine)、苯海拉明(diphenhydramine)、赛庚啶(cyproheptadine)、异丙嗪(promethazine)等,是亲脂性的小分子化合物,易透过血脑屏障,从而对中枢神经系统有抑制和激动作用,表现为幻觉、嗜睡、警觉性下降或者烦躁不安、紧张和失眠等,这是第1代抗组胺药共有的不良反应。其理化性质也决定了它们易于透过胎盘屏障,具有潜在的致畸胎作用,哺乳期妇女应禁用。另外,其抗胆碱作用还可能导致黏膜干燥、瞳孔散大,所以驾驶员、高空作业者、机械操作者等应禁用或慎用,青光眼患者慎用,赛庚啶青光眼患者禁用。2第二代抗组胺药第2代抗组胺药药效与第1代抗组胺药相近或强于第1代,易服用,无抗胆碱能、抗肾上腺素的作用,对中枢神经系统有影响。2.1体内羧酸代谢产物特非那定是最早用于临床的第2代抗组胺药,其化学结构不同于第1代抗组胺药,无嗜睡和抗胆碱能不良反应,对过敏性鼻炎的治疗很有效。口服治疗量后1~2h显效,3~4h作用最强,可持续作用12h以上。口服约70%被吸收,口服60mg,1.5h后在血中可检测到,其tmax为2h。t1/2α为3.4h,t1/2β为20h。在体内97%与蛋白结合。代谢产物约60%由粪便排泄,约40%由尿排泄。与果汁同用,吸收率增加,吸收后可被肝脏细胞色素P450同工酶CYP3A代谢。代谢产物之一特非那定羧酸盐有活性,另一代谢产物是无活性的烷化物。哺乳期妇女乳汁中特非那定含量很低,对婴儿影响不大。体外研究结果显示,大约97%的特非那定和70%的羧酸盐代谢物与血浆蛋白结合。因本药的首关效应较明显,所以血浆浓度很低,甚至无。有报道,通过检测其羧酸代谢物的AUC发现,服用特非那定的同时服用果汁可增加其生物利用度。老年人肝功能不全和对果汁消化不良者对特非那定的总清除率会降低。但由于其心血管不良反应较强,现已被取缔。2.2阿司咪唑的安全性本药是第2个第2代抗组胺药,可选择性地阻断H1受体而产生抗组胺作用。本药起效慢且作用持久。口服可迅速吸收,同周后才能达到稳态血药浓度,其活性代谢物去甲基阿司咪唑需4wk才能达到稳态血药浓度,代谢产物的t1/2β长达10.8d。食物可使药物吸收度降低60%。阿司咪唑可进入各种组织,体内血浆蛋白结合率为97%,本药不易透过血脑屏障,可被肝脏细胞色素P450酶代谢系统代谢,导致血药浓度降低。其羟基代谢物与阿司咪唑是等效的或者更有效。阿司咪唑及其代谢产物由粪便排泄。阿司咪唑的t1/2β期是1~2.5d,原药与代谢物的结合清除率却较长,所以至少应服用1mo才能达到稳态血药浓度。在临床研究中,阿司咪唑可缓解很多不同的症状,如过敏性鼻炎、枯草热和哮喘等。但由于起效慢,患者顺应性降低或过量服药,会引起很难控制的严重不良反应。妊娠期妇女的用药情况缺乏大量临床研究,但孕妇应禁用阿司咪唑。阿司咪唑与有心血管不良反应的药物存在相互作用,肝功能损害和心脏QT间期延长综合征的患者,以及与酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、蛋白酶抑制剂等药物有协同作用的患者应禁用阿司咪唑。鉴于服用阿司咪唑可能引起严重不良反应,专家建议患者一定要在医师指导下使用该药,医师也应权衡利弊后用药,并密切观察患者用药后的反应,发现问题及时采取措施。2.3氯雷他定的代谢意义与特非那定和阿司咪唑不同,氯雷他定无心电图QT间期尖端扭转性室性心动过速心律不齐的影响。药动学研究证明,单次或多次口服给药可迅速吸收,主要被肝脏细胞色素P450同工酶CYP3A系统所代谢,代谢物有活性。首次口服的达峰时间为1.6h,多次口服的达峰时间为1.4h,在治疗浓度时,氯雷他定和其代谢物的血浆蛋白结合率分别为97%和73%~77%。氯雷他定作用迅速,起效时间为2~4h,约80%被尿和粪便排泄,平均t1/2β为8.4h(其代谢物的t1/2β为28h),建议1d服药1次,这样可减少蓄积。氯雷他定有肝脏首关效应,有2种代谢途径,主要经肝脏细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢,其次是经肝脏细胞色素P450同工酶CYP2D6代谢。如果CYP3A4被抑制(如酮康唑),氯雷他定主要通过第2条代谢途径代谢。健康成人志愿者,合用酮康唑或者红霉素会引起氯雷他定的血浆浓度升高。第2条代谢途径的存在,使氯雷他定比特非那定安全性高,为肾和肝损害的患者提供了一条安全的代谢通道。氯雷他定的药动学性质与年龄、食物、慢性肾损害和肝病有关。老年人中,原药和代谢物的AUC和ρmax比年轻人约高50%,肾损害患者和慢性酒精肝患者的AUC和ρmax也有很大升高。氯雷他定是第2代抗组胺药中第1个无镇静、无抗胆碱能和无心血管不良反应的药物。2.4西替利嗪的药动学性质它是第1代抗组胺药羟嗪的衍生物,不易透过血脑屏障,几乎无CNS作用,代谢慢,作用时间长,1d只需服药1次。口服后吸收迅速,同时进食可使最大血药浓度降低约27%,tmax延长1.7h。与其他的抗组胺药不同,西替利嗪无首关效应。70%由尿排出,10%由粪便排出。它首先通过肾脏消除,t1/2β为8.3~9.4h,在5~60mg的剂量内其药动学性质呈线性关系。在治疗剂量时,血浆蛋白结合率为93%。西替利嗪的药动学性质也与年龄、肾损害和肝脏疾病有关。据报道单次口服10mg西替利嗪,老年患者的血浆t1/2延长50%,清除率降低40%;血液透析患者和肝损害患者的t1/2延长为原来的3倍,清除率降低为原来的70%。与酮康唑、阿奇霉素合用无心血管毒性,有一定的镇静作用,所以用药受到一定的限制,与酮康唑、阿奇霉素、伪麻黄碱、安替比林等药物无相互作用。3第三代抗组胺药是第2代抗组胺药的代谢物,具有对心脏传导组织无影响等显著优点。3.1非索非那定的药物相互作用非索非那定是特非那定的活性酸代谢物,一般认为,非索非那定无心血管毒性,且疗效比特非那定好。非索非那定剂量在120mg·d-1以内呈线性关系。与高脂食物同用,ρmax降低25%,AUC降低24%,t1/2β延长为14.4h。药动学性质与年龄有关。约80%和11%的非索非那定分别由粪便和尿排泄,50%~70%与血浆蛋白结合。国内外上市的非索非那定的规格有30、60和180mg3种,推荐剂量是60mg,bid。非索非那定与酮康唑或者红霉素同时服用,对药动学性质,心电图QT间期,或者其他不良反应没有显著影响。目前还没有研究非索非那定与其他口服吡咯类抗真菌药或大环内酯类药的相互作用。加拿大一家公司指出非索非那定与某些碱(如氢氧化铝或氢氧化镁)有相互作用,服用氢氧化铝和氢氧化镁的混悬液20mL,15min后再服用120mg的非索非那定,其抗组胺生物效应减弱。直到目前为止,关于非索非那定的药物相互作用知道的还很少。对于服用非索非那定的患者应进行密切监控,并且慎用或禁用其他非常用药。虽然非索非那定无心血管不良反应和药物相互作用,但患者应按优选剂量服用,并进行监测,而不应按特非那定的剂量服用。3.2血药浓度和药理性质本药是氯雷他定的主要活性代谢物——去乙氧羰基氯雷他定,可选择性阻断外周H1受体,易耐受,无心脏毒性,无嗜睡等CNS方面不良反应,药效比氯雷他定更强。因此用量减少,不良反应更轻微,更安全。地氯雷他定口服吸收良好,30min内可从血浆中测得其血浆浓度,约3h后达血药峰浓度。本药的t1/2β约为27h,可每日给药1次。地氯雷他定的蓄积程度与其t1/2及每日1次的服药间隔一致,地氯雷他定的血药浓度及AUC为5~20mg时与剂量成正比。地氯雷他定可与血浆蛋白中等程度结合(83%~87%)。每日1次口服5~20mg,连服14d,无临床上的药物蓄积现象产生。在一项单剂量服用7.5mg地氯雷他定的研究中,食物(高脂肪、高热量早餐)对地氯雷他定的代谢没有影响。地氯雷他定和酮康唑、红霉素及阿奇霉素合用未见心血管方面的不良反应。地氯雷他定与抗交感神经药或有中枢神经系统镇静作用的药合用会增强睡眠。与乙醇同时使用时,不会增强乙醇对人行为能力的损害作用。3.3食物的达峰时间本药是西替利嗪的单一光学异构体,抗组胺活性明显比消旋体提高,在临床抗过敏性鼻炎方面优于氯雷他定。口服吸收迅速,达峰时间为0.7~1h,与食物同服可使本药的达峰时间轻度延长,峰浓度降低约20%。1h起效,疗效可持续24h。本药的蛋白结合率为96%,平均表观分布容积26.9L,在脑中的浓度低于血浆浓度的1/10。本药不经过肝脏代谢,t1/2β为7~8h,绝大多数以原形药物经肾脏排泄,尿中排泄量占85%,粪便中占13%。有关药物相互作用方面的研究,目前没有报道。4阿司咪唑的药动学第2代抗组胺药与第1代抗组胺药相比,具有镇静作用小,无抗胆碱能作用等优点,且其作用时间长,减少了服药次数,提高了患者的顺应性。目前,特非那定在临床已经禁用,只