健脾法防治胃癌前期病变机理研究进展

健脾法防治胃癌前期病变机理研究进展

中医药在预防和治疗早期胃癌疾病方面的优势首次得到证实，并成为当前癌症防治的热点。兹就健脾法防治胃癌前病变机理研究进展述评如下,期能有益于中医药防治胃癌前病变的研究。1门静脉疾病、细胞扩散、坏死和胃壁障碍1.1胃黏膜细胞增殖胃癌前病变是指一类容易发生癌变的胃黏膜病理组织学变化,即胃黏膜的异型增生(AH)和肠上皮化生(IM),主要伴存于慢性萎缩性胃炎(CAG)。研究表明,胃癌前病变胃黏膜细胞增殖过度。通过3H-Tdr标记技术发现,胃癌前病变的细胞增殖周期缩短,增殖区扩大,认为不典型增生属于细胞分化异常和增殖的结果。测定细胞核的DNA含量、核仁组成区嗜银蛋白(Ag-NOR)、增殖细胞核抗原(PCNA),可对胃癌前病变细胞分化、增生的异常程度,异型增生的性质及发展趋势作出初步估计。应用分子生物技术,发现由胃黏膜细胞→癌前细胞→癌细胞的演进过程中,有多种癌基因和抑癌基因发生结构和表达的异常。癌基因产物rasP21及c-myc、P53、EGFR在胃黏膜异型增生及肠化生组织中均有一定程度的表达,阳性者可作为确定胃癌高危人群的依据。多参数综合分析将有助于胃癌前病变的早期诊断、治疗及预后的判断,一般常选择raP21及c-myc、P53、EGF、PCNA等联合检测胃黏膜细胞增殖程度。近年来,胃癌前病变与细胞凋亡的研究越来越受到重视。研究表明,胃癌前病变的发生与细胞凋亡有一定的联系。在胃肠道bcl-2蛋白表达存在于65%的伴有肠化的CAG和81%的不典型增生上皮中。从细胞动力学角度推测可能是某些因素引起持续的胃黏膜细胞增殖过度,导致细胞分化不成熟,产生了一些不易凋亡的细胞,异常的bcl-2蛋白表达则阻止了这些细胞发生凋亡。抗凋亡的bcl-2蛋白在胃癌前期病变,特别是异型增生中表达明显增加,提示胃癌前期病变中胃黏膜上皮细胞凋亡减少。这种细胞寿命的延长,代表了肿瘤性增生的某一阶段,并使上皮易发生其他基因改变。野生型P53等基因可诱导细胞凋亡,一旦肿瘤形成,P53往往发生突变,不能诱导DNA损伤的细胞发生凋亡。胃癌细胞中P53的表达被认为是一个细胞凋亡的抑制事件,估计可能与P53发生突变失去了诱导细胞凋亡机制有关。国内学者的研究表明,胃癌前病变黏膜细胞存在细胞凋亡抑制,HP感染可诱导胃上皮细胞凋亡,但可能对肠化和异型增生的细胞凋亡无影响。1.2胃黏膜保护及保护机理与肺癌胃癌发生,除了有致癌物的存在以外,还受到其他发病学因素的影响。其中,胃黏膜反复受到损害是胃肿瘤发生的一个很重要的发病因素。多数学者认为胃癌的发生与胃黏膜屏障保护因子及攻击因子失去平衡有关。因而,研究胃黏膜保护及保护机理对预防胃癌很重要。CAG发病与年龄呈正相关。随着年龄的增长,可因幽门括约肌张力减退、胆汁返流增加致黏膜损害,亦可因胃黏膜小血管扭曲、玻璃样变和管腔狭窄、供血不足使黏膜营养不良;可因黏膜的胶原组织退化,细胞间隙增宽;还可因黏膜保护因子缺乏敏感而失去屏障作用,容易招致胃黏膜攻击因子的损害。研究表明,HP作为胃癌致病危险因素之一,可能是一种条件致病菌。HP感染后发病与否与人体“正气”的强弱及免疫状态有关。胃壁功能显著减退失去防御能力,成为HP侵入、繁殖并产生危害的有利条件。2门静脉疾病与健康脾脏2.1对胃黏膜的检测脾虚与胃癌前病变关系密切。对96篇有关CAG论文中报道的7496例CAG辨证证型进行归纳,共有证型23个,脾胃虚弱证占首位。赵爱光对胃癌前状态及早期胃癌和进展期胃癌患者的主要脾虚症状进行半定量计分,研究脾虚与胃癌发生、发展各主要阶段的相关关系。结果表明,脾虚与胃癌发生、发展各阶段病变之间呈等级正相关。提示脾虚是胃癌发生、发展的重要因素。对脾虚证胃病患者的胃黏膜,进行肠化生分型、亚细胞结构、DNA检测。发现细胞核与核仁增大,染色质密集,线粒体退变,以及核DNA含量等指标随下列顺序递增:健康对照→脾气虚→脾虚气滞证;慢性浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎→胃癌;肠化生完全性小肠型→不完全性小肠型→完全性结肠型→不完全性结肠型。线粒体及其嵴的数量,则随以上顺序递减。提示脾虚气滞证胃病以细胞核蛋白合成代谢旺盛,线粒体能量代谢衰微为特征,也就是以细胞分裂增殖加速、细胞分化障碍为病理特征,脾虚气滞证胃病是癌前疾病。临床上应高度重视脾虚气滞证胃病的癌变倾向。朱云华对100例慢性胃炎观察表明,中虚气滞证的HP感染率、感染程度、侵犯深度及HP寄生部位黏液细胞的坏死崩解、中性白细胞浸润等,均与其他证型有显著差异,提示HP感染与脾虚证有密切关系。脾虚证的胃黏膜破坏及炎症活动较其他证型为重。脾胃虚寒型HP阳性率与其他证型比较有非常显著性差异(P<0.01)。c-myc、P21、P53阳性表达与HP感染、胃黏膜病变程度呈平行关系,各证型依次为脾胃虚寒〉肝胃不和〉胃阴不足〉寒热夹杂。提示HP感染、癌基因及抑癌基因表达与脾虚证关系密切,脾虚证胃黏膜细胞增殖过度。2.2胃黏膜癌前病变的中医治疗中医药治疗本病以中医辨证、西医辨病为主要模式。实践证明,不论胃癌前病变有多少中医证型,从病理角度而言,除糜烂、溃疡、肠化生、不典型增生程度的差异外,其基本病理改变一致。胃黏膜癌前病变证型虽多,但都与脾虚(气滞)或瘀血密切相关。因此,根据胃癌前病变基本中医辨证(或证型),并针对胃黏膜病理形态的改变进行固定专法专方的研究,已成为研究的一种趋势。治疗多数从脾虚和(或)血瘀立法处方,或以健脾为大法,并配合其他疗法,均已取得了可喜的疗效。健脾法可促进胃癌前病变胃黏膜炎症吸收,使萎缩腺体再生及修复,胃黏膜异型增生和肠上皮化生得到不同程度地逆转和恢复,初步显示防癌抗变的优势。健脾法已成为防治胃黏膜癌前病变的主要治法之一。3健脾法可以预防和治疗早期胃癌疾病3.1穴位注射治疗胃黏膜癌前病变健脾可明显抑制胃癌前病变胃黏膜细胞的增殖活性,且其抑制程度与不完全性结肠化生和异型增生的改善程度呈正相关,表明健脾具有一定逆转胃癌前病变的作用,促进异常细胞正常分化和成熟。陆斌予大鼠口服甲基硝基亚硝基胍(MNNG),造成萎缩性胃炎胃癌前病变模型,观察穴位注射(黄芪及当归注射液注射足三里)对模型胃黏膜常规病理的影响。结果表明,穴位注射可抑制大鼠胃黏膜上皮的异常增殖,促进其正常分化成熟。健脾之消痞灵可促进胃癌前病变大鼠萎缩腺体恢复,使异型增生结构异型性和细胞异型性得到改善,促进异型增生消退,有效地改善胃黏膜癌前病变的超微结构。运用流式细胞仪测定消痞灵对胃癌前病变胃黏膜DNA含量和细胞动力学的影响。显示消痞灵对大鼠胃部癌前病变细胞增殖有明显抑制作用,消痞灵可抑制胃癌前病变细胞肿瘤相关抗原的表达。用黄芪、当归注射液注射肝俞、胃俞、足三里等穴治疗胃癌前病变,可抑制胃癌前病变细胞PCNA的表达,即对胃癌前病变细胞增殖有明显抑制作用。但目前从细胞凋亡角度研究者很少。3.2对胃黏膜的保护作用内源性前列腺素具有显著的细胞保护作用,其保护作用与增加胃黏膜血流量(GMBF)有关。脾虚型慢性胃病患者胃黏膜PGE2、PGI2和PGI2/TXA2比值明显低于对照组,并且随着脾虚程度加重,胃黏膜PGE2和PGI2含量亦逐渐下降,说明脾虚证胃黏膜损害程度与前列腺素关系密切。予健脾之胃乐汤治疗后,脾虚型胃黏膜PG明显高于对照组。健脾益肾之胃安素对实验性大鼠慢性萎缩胃炎及胃癌前病变胃黏膜PGE2及己糖胺、D-木糖有显著升高作用。证明健脾方药对胃黏膜具有明显的保护作用。健脾药具有提高机体免疫能力,增加网状内皮细胞的吞噬能力,提高淋巴细胞转化率的作用,故而能增强胃肠道黏膜屏障作用,防止致癌物质侵袭。陈德成研究中发现,CAG病人血清O−⋅22-⋅普遍升高,而SOD又普遍降低。O−⋅22-⋅是胃黏膜的攻击因子之一,穴位注射疗法是通过提高SOD的活性而清除O−⋅22-⋅以达到保护胃黏膜,治疗CAG,防止癌变的目的。另外,穴位注射通过改变HP生存的碱性环境和提高机体的免疫力,达到对HP感染的清除作用。茯苓饮增强胃黏膜的屏障机能可能比胃酸分泌的抑制作用更重要。张旭晨观察了大鼠胃黏膜胃螺旋杆菌的感染情况及中药消痞灵冲剂对其防治作用的影响。结果显示:模型组和自然恢复组大鼠胃螺旋杆菌感染数量明显高于正常对照组,消痞灵冲剂对其感染有明显的抑制作用。对脾虚型慢性胃炎患者,给予健脾的中药胃乐汤,随着脾虚证的改善,HP感染程度明显减轻。健脾之康胃冲剂在试管内对HP以及某些致病菌如大肠埃希氏菌有一定的抑杀作用。健脾法对HP的抑制及清除作用估计与修复和再生胃壁屏障,增强其防护能力,同时改变HP产生作用的微环境有关。4胃壁屏障修复与加强的作用机理HP是CAG的重要病因之一,也是胃癌致病危险因素之一,但尚无令人信服的证据表明能根除HP或逆转CAG。HP通常逗留于胃黏膜上皮细胞内,或浅层固有膜内,并不向深层扩散,说明其侵袭力较弱。因此,胃壁功能显著减退失去防御能力,并成为HP侵入、繁殖并产生危害的有利条件。当然,HP与胃壁屏障功能下降,究竞孰是CAG首发因素尚需深入研究。但CAG作为一种病程长而发展慢的黏膜衰老性病变,应该是多种因素互为因果综合作用的最后结局。因此,通过修复与再生胃壁屏障,增强其防护能力,以达到改变HP产生作用的微环境就显得非常重要。不足的是,对中医药防治胃癌前病变作用机理的研究,由于受西医病因学影响,多侧重于攻击因子如幽门螺杆菌(HP)清除率的观察,对于提高机体防御能力,尤其是对胃壁屏障修复与再生的作用的研究鲜有触及。而健脾法对胃壁屏障修复与再生作用的初步研究表明,胃壁屏障的再生与修复及加强胃壁屏障作用是中医药防治胃癌前病变的重要机制之一,显示了中医药防治胃癌前病变的优势所在。今后应加强这方面的研究。鉴于胃癌前病变的发生与细胞凋亡有一定的关系,而长期以来运用健脾为主的