中国乳腺癌现状

本篇文章综述了现在中国乳腺癌的现状，于

年

6

月

15

日由

FanLei

等发表在

LancetOncol

上。在中国，癌症的健康负担逐年增加，每年超出

160

万人诊疗为癌症，120

万因癌症而死亡。与其它大多数国家同样，乳腺癌也成为了中国女性最常见的癌症；每年中国乳腺癌新发数量和死亡数量分别占全世界的

%

和%。中国对全球的“奉献率”逐步增加，重要归因于中国社会经济地位的提高和特殊的生育模式。这篇综述，我们将概述中国现在控制乳腺癌的方法，着重从流行病学和社会经济学方面强调差别，并发现不同人群治疗机会的差距。我们将描述中国与高收入国家的人口学差别，以及人口学在国内各个地理行政区域和经济区域中的差别。中国与高收入国家的差别涉及：乳腺癌发病年纪更早；独特的独生儿女政策；乳腺癌筛查普及率和接受程度较低；由于延误诊疗，致使晚期乳腺癌患者增多；资源局限性；民众缺少乳腺癌的知识。最后，我们将推荐某些有助于提高中国乳腺癌患者健康结局的核心方法。1.前言中国人口数位居世界第一，占全世界人口的五分之一，中国还是全世界最大的中低收入国家（来自世界银行数据）。由于近些年城乡化每年以

%

的速率快速推动，中国已有

47%

人口住在都市，随之而来的疾病负担重心已从传染性疾病转为非传染性疾病（涉及癌症，特别是乳腺癌）。除了众所周知的社会经济差别，中国还存在大量的区域差别，这些差别造成欠发达地区财政吃紧，基础设施单薄，医疗服务人员短缺。图1.

每

1000

人占有的医疗技术人员（数据来自

年中国卫生统计年鉴）即使现在中国乳腺癌发病率低，但是从

90

年代以来，中国的乳腺癌发病率增加速度是全球的两倍多，都市地区尤为明显。现在，乳腺癌是中国女性发病率最高的癌症，癌症死亡因素位居第六。截至

年，中国总计169452

例新发侵润性乳腺癌，44908

例死于乳腺癌，分别占到全世界的

%

和

%。中国乳腺癌全年检出人数是欧洲（

年累计

33

例，总人口四亿九千八百万）的二分之一，与美国（

年累计

18例，总人口三亿零四百万）基本相称。如果这一趋势保持不变，到

年，中国乳腺癌患者将高达

250

万，发病率将从不到

60

例

/10

万女性（年纪在

55

岁到

69

岁之间）增加到超出

100

例

/10

万女性。在中国，平均每例新发乳腺癌患者的治疗总费用为

1216

美元，在

172

个国家中排名第

103

位。图2.

平均每位乳腺癌患者的耗费（数据来自

年经济学人智库）中国的医疗服务费用（涉及手术和护理）相对其它国家较低。例如，在上海，乳房切除术的费用为

2200

元（360

美元），中国医生长久以来收入较低。与发达国家相比，另一种耗费较低的因素是新型抗癌专利药获得途径少。在富裕的沿海都市，乳腺癌患者的平均耗费为

2835

美元，比国家平均水平高出

1

倍。即使相对于全球来说中国乳腺癌的治疗耗费较低，但在国内，乳腺癌的耗费是灾难性的，能够快速造成家庭贫穷。，%

的中国家庭承受着灾难性的医疗费用（该费用定义为超出家庭

40%

可支配收入）。即便全民医保快速覆盖，但是由于报销水平低，癌症患者现款支付的耗费持续增加。2.中国乳腺癌发病率和死亡率由于纳入中国国家癌症登记系统的人数仅占总人口的

13%，相比于欧盟的

32%，美国的

96%，因此我们在这篇综述中呈现的中国乳腺癌发病率和患病率的数据存在局限。这一局限将在某种程度上影响数据的代表性，因此中国真实的癌症负担不能仅依靠来自癌症登记系统的数据。要想对癌症负担预计得更加精确，就必须扩大更具代表性的全国癌症登记系统。鉴于此数据缺少完整性和代表性，恰当的使用现有资料合理分析将会有助于中国癌症控制政策的制订。另外，某些地方的某些区域（涉及香港和台湾）与中国内陆有着相似的特定年纪组发病率和趋势，这表明地区差别或城乡差别模型和时间趋势可能是有根据的。发病率全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN）认为乳腺癌是中国女性最常见的癌症，年纪标化率（ASR）为每

10万人

例。根据中国国家肿瘤登记中心的数据，乳腺癌是都市女性最常见的癌症，是农村女性第四大常见癌症。都市地区的

ASR（

例

/10

万女性）是农村地区的

2

倍（

例

/10

万女性）。图

年全部登记区域内女性乳腺癌特定年纪组发病率（数据来源中国肿瘤登记年报）社会经济发达的沿海都市发病率最高，广州乳腺癌

ASR

为

例

/10

万女性，这一比率与日本靠近（ASR：

例

/10

万女性）。相反，在中西部欠发达地区，乳腺癌

ASR

可低于

例

/10

万女性。在中国，诊疗为乳腺癌的平均年纪为

45-55

岁，比西方女性更加年轻。来自上海和北京的数据显示了乳腺癌的两个发病高峰，第一种出现在

45-55

岁之间，另一种出现在

70-74

岁之间，并且诊疗为乳腺癌的中位年纪有逐步增大的趋势。

年，中国

%

的乳腺癌患者年纪不不大于等于

65

岁（美国为

%），到

2030

年，这一数字将提高到

%。图

4.

乳腺癌的年纪分布注：数据比较了

年中国和美国乳腺癌年纪分布，并预计了中国

年和

2030

年乳腺癌年纪分布，数据来源

WHO

中国国家概况之因此会出现

45-55

岁这个特定发病高峰，可能是由于存在着出生队列效应。在多数出生队列中普遍存在着月经和生育模式变化，以及其它生活方式和环境因素影响。相似的出生队列效应在台湾和香港已有报道，这一效应使得危险因子作用在年纪较轻的女性中凸显。死亡率

年，GLOBOCAN

报道，乳腺癌是继肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌之后，第六大中国女性癌症死亡因素，ASR

为

例

/10

万女性。在过去的三十年间，城乡地区乳腺癌死亡率逐步增加，其中首先因素是癌症登记资料逐步提高。都市地区的

ASR

为

例

/10

万女性比农村地区（ASR：

例

/10

万女性）高%。图

年全部登记区域女性乳腺癌特定年纪组死亡率（数据来源中国肿瘤登记年报）-

年之间都市死亡率增加了两倍，然而农村地区的死亡率却没有增加，城乡死亡率差别出现了反转（从

例

/10

万女性到

例

/10

万女性）。这一反转归结于都市中

55-59

岁年纪组和不不大于等于

75

岁年纪组人群的快速增加。我们用来自

32

个癌症登记系统的数据计算了死亡率也发病率之比。在都市地区，这一比值持续下降，从

年的

下降到

年的

；在农村地区，这一比值从

年的

下降至

年的

。这一变化阐明，即使调节后的年纪发病率急剧增加，但是死亡率相对于发病率而言增加得不明显。1992-1995

年，上海（中国工业化最发达的都市）乳腺癌患者

5

年生存率为

78%，相比较美国

1999-

年的

89%

来说，中国在控制和治疗乳腺癌方面能够实现突破。然而，启东市（临近上海的县级都市）1992-，乳腺癌

5

年生存率仅有

58%，这一巨大差距还需着手解决。我们推测乳腺癌患者生存率在经济欠发达的内陆农村地区比较低，而在社会经济较好的地区生存率将会与上海地区靠近。为了消除差距，还需要进一步研究并明确产生的因素。3.中国女性乳腺癌危险因素中国女性乳腺癌危险因素仅有部分与高收入国家的一致。与西方相似的部分涉及：生殖和激素因素例如月经年限长（初潮较早或绝经推迟），从未生育，初产年纪推迟，母乳喂养受限。在中国人群中这些因素缓慢增加了患乳腺癌的风险。生育率下降（一定程度是由于独生儿女政策）也能间接影响乳腺癌风险（例如缩短母乳喂养时间）。在中国，多次生育与绝经后妇女乳腺癌低风险有关（比值比

OR，；95%CI，）。中国总和生育率（每名女性一生平均生育儿女数）从

1950-1955

年的

下降至

年的

。富裕的沿海都市总和生育率最低。图

年中国不同区域每

1000

人出生率（数据来自

年中国卫生统计年鉴）在上海，总和生育率比大部分工业发达国家还低，为全世界最低（

年为

）。然而，其它未实施独生儿女政策的地区（香港和台湾）也报道了相似的乳腺癌增加率。绝经前后妇女肥胖和低水平体育活动，被认为是西方化或都市化的生活中影响乳腺癌发病的危险因素，这些因素在中国同样能够增加乳腺癌的发生率。特别是传统健康的饮食模式（食用大米、新鲜蔬菜、大豆、猪肉、面粉）逐步向西方饮食靠拢后，有报道称，%

的中国女性超重（体质指数

BMI

不不大于等于

25），%

的人肥胖（BMI

不不大于等于

30）。即便是

13

岁的学生超重（占

%）和肥胖（占

%）人数也在逐步增加。在高收入国家，始终以来认为高

BMI

与绝经后妇女乳腺癌高风险有关，然而在绝经前妇女中与乳腺癌低风险有关。然而，乳腺癌发病风险低的国家（如中国），体重和乳腺癌的风险关系与高收入国家的结论不同。在绝经前妇女中体重与乳腺癌缺少联系，而在绝经后妇女中关联性强。一项大型全国性研究支持这一假设，成果显示中国女性（涉及绝经前和绝经后）中

BMI

不不大于等于

24kg/m2

的人患有乳腺癌的风险相比于

BMI

不大于

24kg/m2

的人增加了

4

倍，这一数据在某种程度上高于非中国人群的数据。因此，现在的趋势显示，超重和肥胖使得将来中国年轻女性增加了乳腺癌（大概在绝经后）患病率增加了。即使数据如此，但是还没有其它可减少肥胖的公共政策或方法比避免不良饮食、增加体育活动更容易施行。这些数据表明，即使明确各个国家乳腺癌危险因素模式和趋势很重要，但是大多数危险因素在不同国家不同种族之间都是相似的。这一观点得到了一项国际病例对照研究和一项多个族队列研究的支持，研究数据显示尽管在总的乳腺癌发病率上有差别，但是危险因素与发病率之间的联系在各个种族之间基本差不多。例如，在新加坡或上海的中国女性都显示出了以下因素的作用：身高，激素替代疗法的使用，家族史，体重增加。4.筛查和早期诊疗乳腺癌50

岁迈进行乳腺

X

线检查与否有益还存在争议，然而，中国

57%

的患者都在这个年纪段。这一成果可能能够解释为什么乳腺

X

线检查的成本效果研究在西方女性中没有中国女性中那样令人信服。现在，中国还没有全国范畴内的筛查项目。无法实施基于人群的乳腺

X

线检查项目的障碍涉及：缺少令人信服的成本效果分析数据；人群分布广泛；器材设备缺少；医疗保险未覆盖此项目。

年曾尝试开展一项全国乳腺癌筛查项目，目的是使用乳房

X

线和超声筛查

100

万女性，但是由于缺少资金和对假阳性诊疗的紧张而终止了。尽管有这样的紧张，但是

年出版的国家指南上推荐

40-49

岁年纪组的女性每年例行乳腺

X

线检查，50-69

岁女性每

1-2年进行一次。截至

年，累计

53

万女性接受了筛查，其中

40-69

岁年纪组的人占

%，都市女性占%，农村地区占

%。最低收入组（采用五等分收入法）仅有

2%

的人接受了筛查，而最富裕组高达%。除了组织和资金上的障碍，中国女性，特别是上了年纪的和社会经济地位低的女性，固有的来自文化障碍的不情愿和癌症宿命论，筛查的努力遭到挫败。在农村地区，大多数女性不乐意花

20

元（

美元）接受乳腺癌和宫颈癌联合筛查，即便乳腺

X

线检查这一项的真实耗费就达成

200

元（32

美元）。在北京做的一项研究发现，仅有

%

新发乳腺癌病例是通过定时乳房

X

线筛查发现的，而

%

的女性发现患乳腺癌时已有明显的症状了。通过筛查发现的乳腺癌在美国这一比例高达

60%

左右。现在，中国不同人群乳腺临床体检早期发现癌症的作用还没有定论，但是基于人群的乳腺临床体检合并诊疗超声检查的研究正在进行当中。在印度的一项研究支持乳腺临床体检能够早期发现癌症，成果表明就这一点而言乳腺临床体检的成本效果与乳腺

X

线检查一致。这一技术可能对于中国全部女性人群都很重要，由于中国晚期乳腺癌病例以及无视乳腺癌的人比高收入国家多。即使上海有研究认为，在缺少乳腺

X

线检查状况下，加强乳腺自我检查的引导不能减少死亡率；但是，大多数研究者认为自我检查能提高认知，有助于全国性项目中早期发现乳腺癌。中国还需进一步提高公众认知，继续研究乳腺

X

线检查和乳腺临床体检在乳腺癌早期发现中的作用，提供更多可用的医疗服务，方便中国女性乐意接受筛查。5.临床诊疗诊疗年纪中国女性诊疗为乳腺癌的中位年纪是

48-50

岁，相比于美国的

64

岁。中国女性患者中

%

的人不到

50

岁就被诊疗为乳腺癌，%

的女性被诊疗为乳腺癌时尚未绝经。然而，中位诊疗年纪在持续增加。诊疗时分期和推迟早期检测晚期乳腺癌的频发是造成美国非洲裔女性和白种女性生存率差别的重要因素。一项中国多中心全国范畴的研究显示，诊疗为乳腺癌时，%

的病人处在Ⅰ期，%处在Ⅱ期，%处在Ⅲ期，%处在Ⅳ期。相比于社会经济地位较低的女性呈现更多的是Ⅲ期和Ⅳ期，上层女性更多呈现的是Ⅰ期和Ⅱ期。由于大多数据来自外科医生，Ⅳ期（由肿瘤医生来分期）的数据在中国被远远低估。一项商业调查显示，近三分之二的乳腺癌病人被诊疗为晚期。相反，在美国60%的女性呈现出的是局限性的Ⅰ期和Ⅱ期，33%的是局部Ⅲ期，仅有5%的人是Ⅳ期。从诊疗到治疗乳腺癌新病例，时间延误是预后关心的问题，特别是迟延造成了癌症恶化，分期进展或者更多并发症。年一项观察研究显示，延误超出6周后才开始外科治疗乳腺癌，五年生存率仅80%，而延误不超出2周五年生存率为90%。由于公众认知的差别，大部分延误的报道在中国不同地区都有出现。从出现症状到看医生中间的时间，富裕地区中位时间为1个月，相比于欠发达的中西部为94天。两项研究称，迟延超出3个月的病人占到了，令人不安的是在某些欠发达的中国地区居然有的人迟延时间超出了1年。诊疗和病理学报告即使影像引导下穿刺活检是诊疗原发性乳腺癌的金原则，但是来自北京的数据，%

的病人通过空心针穿刺活检诊疗出乳腺癌，%

通过细针穿刺抽吸细胞学检查，%

通过术中组织冷冻活检。即使这一数据不能代表整个中国，但是来自这样一种发达都市的数据已经表明了在诊疗原发乳腺癌的缺点。总的来说，亚洲国家的乳腺肿瘤分子和基因特点与白种人相似。激素受体阳性的患病率相比于白种人的超出70%，中国女性患者中相对较低，大概为

50-60%，可能是由于中国受影响人群年纪更轻。这一观点得到了以下事实的支持，中国雌性激素受体阳性疾病的发病率逐步提高，与诊疗年纪不停增加的乳腺癌相似。一项研究表明雌激素受体阳性从

1999

年的占全部病例的

%

到

年的

%。相似的趋势在马来西亚也报道了，雌激素受体阳性从

1999-

年每

5

年增加

2%。雌性激素受体阳性在中国女性中与年纪有关，这一结论在美国也有报道。现在资料显示美国和中国

HER2（人类表皮生长因子

2）阳性乳腺癌发病率基本相称；亚洲会有

25%

的病人从HER2

靶向治疗中受益。由于采用的纳入原则不同、雌激素受体测量办法的与时俱进，不同研究之间可比性受到影响，现在没有直接的证据证明中国女性与白人女性乳腺癌患者病理组织学特点是完全同样的。北京的一项纳入

101

所医院的研究显示，高达

%

的新诊疗病例居然缺失普通能够指导治疗选择的基本病理信息（例如肿瘤大小，病理分级，淋巴转移状况）。例如，居然有

%

采用保乳手术的患者没有病理实验室有关外科手术边沿的报告。抗

HER2疗法能够明显提高

HER2

阳性患者的生存期，但是存在耗费高，潜在毒性，假阴性和假阳性实验成果等一系列重要的问题。一项全国范畴内的调查显示，45

家医院中仅有

28

家（62%）医院的免疫组化法

HER2

检测报告符合原则。在北京，甚至有

%

的病人无法接受

HER2

的检测，靠近

10%

的患者样本免疫组化成果含糊不清，又未进一步原位荧光杂交法检测

HER2。中国已经公布

HER2

原则化检测指南，并建立了网上系统（PathologyTeleconsultationandQualityControlCentersee

）以协助提高

HER2检测的精确性。即便如此，还需要在精确测量上下功夫。遗传风险与咨询乳腺癌家族聚集性在中国常见。中国和西欧女性由

BRCA1/2

基因突变所造成的乳腺癌遗传易感性相近。即使发达国家常态化提供基因检测和咨询服务，但在中国这些服务还没有得到广泛承认，中国有许多女性在条件允许的状况下才接受这些服务。6.乳腺癌治疗手术乳腺癌最佳治疗的及时性与有效性影响临床疗效，但是在中国这两点差别比较大。不同地区不同医院治疗乳腺癌所采用的手术方式有很大差别。从

90

年代起，保乳手术（只要有可能）便成为了参考指南推荐的手术治疗方式。然而，一项全国范畴内的调查显示，乳房切除术仍然占到原发性乳腺癌手术的

%，相比于美国的36%。即使在北京或上海这样的发达地区，保乳手术也才从

年的

%

上升到

年的

%。之因此如此之低的保乳术采用率，其中一种因素是缺少放射治疗（作为保乳术的一部分）的资源，特别是在欠发达的乡村。在北京，采用腋窝淋巴结清扫（术后有并发淋巴水肿和其它局部病变的风险）的病人占到%，%

的患者无淋巴结转移。相比较而言，美国

59%

的病人因采用前哨淋巴结活检而避免了随即的腋窝淋巴结清扫术。为了提高前哨淋巴结活检的比率，中国乳腺癌临床协作组开展的一项持续研究（CBCSG001），将术前淋巴结闪烁成像和前哨淋巴结活检病例报告的安全性和有效性纳入为次要研究终点。放射治疗中国回想性流行病学研究成果显示，全国范畴内仅有

27%

的乳腺癌患者接受放射治疗作为初级治疗的一部分，这一比率低于其它国家（例如，韩国为

40%，荷兰为

58-68%，巴西为

76%）。然而，放射治疗采用率逐步增加，并与保乳手术相称。但是，中国保乳手术的可及性差，每百万人仅拥有

个放射治疗中心，

个临床加速器，

个

CT

扫描仪，这与美国有巨大差距，美国分别为

,13,。受过训练的肿瘤科医生和技术人员短缺也是影响保乳手术实施的一种因素。%

采用保乳手术的患者居然没有按照原则化指南接受放射治疗，从这一数字能够看出中国迫切需要提高放射治疗的规范化。系统治疗和个性用药中国乳腺癌辅助化疗流行，全部侵润性乳腺癌患者中大概

%

接受了辅助化疗。但是，辅助化疗的完毕状况未达成原则，有报道显示

%

的辅助化疗患者接受不到

4

个周期的治疗（低于推荐的最低原则）。北京的一项观察研究显示，仅有

%

的激素受体阳性患者接受了辅助激素治疗；令人担忧的是，%

的激素受体阴性患者也接受了激素治疗，这种治疗对于这部分人是徒劳的。在中国，药品报销政策对于最佳系统疗法选择上影响巨大。许多药没有涵盖在医疗保险之中，这无形中增加了病人自掏腰包的耗费。缺失获得新药的途径也限制了转移性疾病系统治疗的选择范畴。例如，仅有

40%

的转移性乳腺癌患者接受了二线治疗方案，仅有四分之一的人接受三线治疗方案，这一数据明显低于日本或美国

80%的乳腺癌患者接受了二线治疗方案，65%

接受了三线治疗方案。二三线治疗方案使用率较低的因素涉及，在中国缺少可运用的治疗办法，新疗法耗费负担重。随着转移的出现，病人对医生和西药逐步失去信任，经常转而投向传统中医疗法。例如，即便抗

HER2

疗法疗效有所提高，在中国大部分地区获得曲妥单抗的可能性不大，由于保险没有覆盖任何新型靶向药品。在北京，即便中国在

年时已经同意了曲妥单抗，但仅有

%

的

HER2

阳性乳腺癌患者接受了

HER2

靶向治疗。曲妥单抗没有涵盖在国家和地方药品报销清单当中，这就使得许多病人自我负担不起巨额的医疗开销。不能和高收入国家同样有机会获得新药（例如曲妥单抗

emtansine

和帕妥珠单抗）也限制了中国病人系统治疗中选择药品的范畴。乳腺癌患者姑息治疗中国缺少普通健康治疗和临终治疗的支持。根据经济学人智库的研究，中国的临终治疗和姑息治疗项目开展不佳，在

40

个国家中排名

37

位。在中国文化中，死亡是禁忌谈论的，也很难被接受，这就使得传统文化信仰与当代治疗方案产生了矛盾。中国医生在姑息治疗中训练还不到位，因此在临终治疗中做的还不够。实施当代姑息治疗门诊项目对中国来说既是机会也是必需，这一项目能够提高病人和家眷的生活质量，并且成本效果比入院接受临终治疗要好。7.乳腺癌研究高质量的科学研究成果对于乳腺癌患者的治疗决定至关重要。然而，在中国乳腺癌研究的数量和质量都是局限性的。现在，中国有162项乳腺癌临床实验在中国临床实验注册中心通过注册，这一数据远远低于其它工业国家（特别是研究者主导型临床实验）。表乳腺癌出版物数据和正在进行的临床实验数据即使中国也参加了乳腺癌国际多中心临床实验，但是现在中国没有加入任何国际乳腺癌合作组。图7.不同国家乳腺癌有关论文中国乳腺癌科学出版物的数量持续增加。在年，这一总数一举超出加拿大，英国，日本，仅次于美国。来自中国的研究者发表有关中低收入地区乳腺癌临床研究的文章数量最多，其后依次是土耳其，印度，波兰，巴西。即使来源中国的文章越来越多，但与此同时对于论文低质量假数据的担忧不停。8.结论和建议以其它中低收入国家同样，乳腺癌在中国相对常见，发病率也始终攀升，发病中位年纪比西方白人女性更加年轻，这可能跟基因或危险因素的不同有关。即使中国女性的乳腺癌发病风险低于高收入国家的女性，但是当今的中国年轻女性比前几代女性高，即使考虑到报告偏倚。Linos及其同事的研究成果显示，中国人口学的变化重要来自生殖的变化。生育模式能够影响性激素的浓度（例如，足月妊娠年纪推后，儿女减少，母乳喂养减少）。事实上，在中国，女性生育模式产生了根本的变化，另外生活方式和环境的变化也增加了乳腺癌的风险。由于中国女性乳腺癌的中位发生年纪比高收入国家要低，因此早期筛查和检测可能成本效果不合算。特定年纪段发病率与高收入国家相似，高收入国家50岁以迈进行筛查不能减少女性的死亡率。女性从40岁开始每年例行筛查的这一建议与否有效尚有待进一步研究。在某些大都市的报告中，乳腺癌出现了两个发病高峰，年纪有关发病率和诊疗的平均（和中位）年纪都在不停增加。某些研究者推测中国发病率曲线在后来将会与高收入国家相似，他们反对按照特定年纪组定义危险人群，特别是在中国老龄人口增加和队列效应存在的背景下。由于没有全国性的筛查项目，医疗资源最佳配备在早期发现阶段，尽量提高病人认知（涉及乳腺自我检查），明显察觉有乳腺肿块的患者应及时治疗。由于中国乳腺癌发病率持续走高，乳腺癌的发现、诊疗、治疗迫切需要提高。中国政府采用了多项重要方法来解决在医疗改革中面临的挑战。例如，从年开始中国政府在都市和农村发展了可负担和易获得的医疗保健系统。年国家医疗保险系统基本实现全民覆盖，减少了病人大概35%的医疗耗费。另外，乳腺癌作为20种重大疾病之一将优先纳入大病保