抗凝或抗血小板药物治疗患者接受区域麻醉与镇痛管理的专家共识

抗凝或抗血小板药品治疗患者接受区域麻醉与镇痛管理的专家共识〔〕王秀丽王庚〔共同执笔人〕冯泽国江伟李军张兰陈绍辉金善良袁红斌徐懋〔共同执笔人〕郭向阳〔共同负责人〕止血机制正常的患者，区域麻醉造成封闭腔隙内〔颅内、眼内或椎管内等〕血肿和神经压迫损伤等严重并发症的概率很低。但对于使用抗凝、抗血小板等抗血栓药和其它造成止血异常的患者〔创伤、大量失血、肝功效异常和DIC等〕，区域麻醉造成血肿的风险增加。一旦发生椎管内血肿或其它深部血肿，可能造成严重的不良后果，如截瘫、神经损伤、明显失血、气道梗阻等。近年来，随着心脑血管疾病发病率的升高，服用抗血栓药品防止血栓的患者也日益增多。房颤、静脉血栓、机械瓣膜置换术后、冠脉支架置入术后等患者，普通会应用抗血栓药。这类患者接受区域麻醉时，其止血功效的异常增加了区域麻醉的风险。对于围术期使用抗血栓药的患者，区域麻醉时机的选择很重要。麻醉科医师应当掌握惯用抗血栓药的根本特点，选择适宜的时机，将该类患者应用区域麻醉的风险降到最低。不同的患者，药品的代谢亦不同，应注意凝血功效的检查。熟悉抗血栓药品的药理特点并结合凝血功效检查，有助于麻醉科医师做出更加合理的选择。本专家共识参考国内外有关指南，结合心脑血管及深静脉血栓用药和区域麻醉的应用，为抗凝或抗血小板药品治疗患者的区域阻滞管理提供意见，原则围术期的对应管理，供麻醉科医师和有关医务人员参考。一、惯用抗血栓药的根本药理临床惯用抗血栓药可分为抗凝血酶药、抗血小板药及纤维蛋白溶解药等。中草药和抗抑郁药也有变化凝血功效的作用。各类药品的根本药理作用简述以下。〔一〕抗凝血酶药1.间接凝血酶克制剂①肝素〔UFH〕：是一种分子量在15000~18000D的粘多糖。UFH重要通过与抗凝血酶Ⅲ〔AT-Ⅲ〕结合，增强后者对活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ的克制作用。其后果涉及制止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；制止凝血酶原变为凝血酶；克制凝血酶，妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。UFH为血管外科及心脏外科手术中惯用药品。UFH可被鱼精蛋白中和而失去抗凝活性〔1mg鱼精蛋白可拮抗100U肝素〕。UFH在低剂量〔≤5000U〕使用时即可克制Ⅸa。监测活化局部凝血活酶时间〔aPTT〕能够理解其抗凝程度。普通，皮下或静脉予以肝素可维持aPTT在其1.5~2.5倍正常值。另外，UFH可能会引发血小板减少，长时间使用时需复查血小板计数。②低分子肝素〔LMWH〕：LMWH的分子量为~10000D，皮下注射2h~4h达峰，半衰期3h~4h。LMWH含有很高的抗凝血因子Ⅹa活性和较低的抗凝血因子Ⅱa活性。针对不同适应证的推荐剂量，LMWH不延长出血时间。防止剂量LMWH不明显变化aPTT，既不影响血小板聚集也不影响纤维蛋白原与血小板的结合。临床应用时无需常规监测aPTT；如需监测，使用抗因子Ⅹa活性单位。LMWH较少诱发血小板减少症〔HIT〕。LMWH临床应用广泛，如急性冠状动脉综合征治疗、心血管介入治疗、血液透析的抗凝、缺血性脑卒中的治疗、下肢深静脉血栓的防止以及肺栓塞的治疗。惯用的LMWH制剂有依诺肝素钠〔克赛，低分子肝素钠〕、那屈肝素钙〔速碧林，低分子肝素钙〕、达肝素钠〔法安明，低分子肝素钠〕等。③选择性因子Ⅹa克制剂：磺达肝癸钠〔fondaparinux〕、利伐沙班〔rivaroxaban，拜瑞妥〕、阿哌沙班〔apixaban〕等。a.磺达肝癸钠：磺达肝癸钠是一种人工合成的Ⅹa选择性克制剂。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶，对血小板没有作用。磺达肝癸钠皮下注射后2h达峰，在健康人群半衰期为17h~21h，但在肾功效下降患者，其半衰期会明显延长。2.5mg剂量时，不影响常规凝血实验指标〔如aPTT、ACT、PT/INR〕，也不影响出血时间或纤溶活性。其抗凝效果可预测。其已被同意用于骨科手术中静脉血栓栓塞症〔VTE〕的防止。b.利伐沙班〔rivaroxaban，拜瑞妥〕：利伐沙班是一种高选择性直接克制Ⅹa的新型口服药品。其通过克制Ⅹa能够中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，克制凝血酶的产生和血栓形成。其抗凝效果维持1h~4h，消除半衰期5h~9h。肾功效下降的患者其半衰期明显延长，可长达13h以上。利伐沙班并不克制凝血酶，也并未证明其对于血小板有影响。其可延长PT及aPTT。临床常规使用利伐沙班时，不需要监测凝血参数。2.维生素K拮抗剂〔VKAs〕惯用药品为华法林。华法林属香豆素类抗凝药，通过克制肝脏维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成发挥作用。华法林还含有减少凝血酶诱导的血小板聚集反响的作用，因而含有抗凝和抗血小板聚集的功效。口服华法林2~5mg/d，1d~2d起效，最大疗效多于持续服药4d~5d后达成，停药5d~7d后其抗凝作用才完全消失。可通过PT和INR监测其抗凝效果，术前一天检测INR可评定其抗凝状态。根据PT和INR的成果，以2~10mg/d维持。手术麻醉前需停药4d~5d，大多数手术可在INR≤1.4时进行。3.直接凝血酶〔因子Ⅱa〕克制剂①重组水蛭素衍生物，重要涉及地西卢定〔desirudin〕、来匹卢定〔lepirudin〕、比伐卢定〔bivalirudin〕。作为第一代直接凝血酶的克制药品，其可逆地克制游离和结合凝血酶。该类药品可替代肝素，用于不稳定型心绞痛患者行经皮冠状动脉介入的治疗。与肝素相比，水蛭素引发大量出血的风险明显减少。其半衰期为0.5~3h，肾功效不全患者半衰期明显延长。该类药品使用期间需监测aPTT。②阿加曲班〔argatroban〕：阿加曲班是L-精氨酸衍生物，通过可逆地克制凝血酶催化或诱导的反响，涉及血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化、蛋白酶C的活化及血小板聚集发挥其抗凝血作用。阿加曲班可延长PT及aPTT。其消除半衰期为35min~40min，停药2h~4h后aPTT可恢复正常。③达比加群〔dabigatran〕：是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶克制剂。达比加群可克制游离凝血酶，克制与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。达比加群单次剂量后达峰时间2h，半衰期8h，多次给药后半衰期可延长至17h，80%的药品以原型从肾脏排出，肾功效衰竭患者禁用。达比加群可延长凝血酶时间(TT)和aPTT。〔二〕抗血小板药1.环氧合酶〔COX〕克制剂惯用药品为阿司匹林。其不可逆性克制COX，从而克制血小板血栓素A2〔TXA2〕的生成及克制TXA2诱导的血小板聚集。由于其克制作用不可逆，血小板在其生存期内〔7~10d〕时，其功效始终处在克制状态，直至有新产生的血小板，才干够维持COX功效正常。阿司匹林的临床应用十分广泛。2.ADP受体克制剂

如氯吡格雷〔clopidogrel，波立维〕、噻氯匹定(ticlopidin，抵克力得)、普拉格雷〔pasurel〕、替卡格雷(ticagrel)等。惯用药品为氯吡格雷。氯吡格雷的活性代谢产物选择性地克制二磷酸腺苷〔ADP〕与其血小板P2Y12受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，因此克制血小板聚集。由于其结合不可逆，暴露于氯吡格雷的血小板的剩余寿命〔大概为7~10d〕受到影响。氯吡格雷较阿司匹林延长出血时间。服用氯吡格雷的患者可能发生紫癜、鼻衄甚至严重出血。ADP受体克制剂常与阿司匹林一起用于冠脉支架植入术后治疗，称为双联抗血小板治疗。冠脉金属裸支架术后需双联抗血小板治疗4周。药品洗脱支架需双联抗血小板治疗6~12个月。氯吡格雷停药5~7d后血小板功效才恢复正常，噻氯匹定停药10~14d后血小板功效才干恢复正常。普拉格雷停药7~9d后血小板功效才干恢复正常。3．GPIIb/IIIa克制剂

阿昔单抗〔abciximab〕、依替巴肽〔eptifibatide〕、替罗非班〔tirofiban〕惯用药品为依替巴肽。其通过制止纤维蛋白原、血管假性血友病因子和其它粘连的配体与GPⅡb/Ⅲa的结合来可逆的克制血小板聚集。当静脉给药时，依替巴肽克制离体血小板聚集呈剂量和浓度依赖性。依替巴肽静脉滴注停止后血小板聚集克制是可逆的。4.其它抗血小板药

双嘧达莫〔潘生丁〕克制血小板聚集，高浓度时可克制血小板释放。其常与阿司匹林合用于卒中的防止和短暂性脑缺血发作的治疗。〔三〕纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药涉及链激酶、尿激酶、瑞替普酶〔reteplase〕、拉诺替普酶〔lanoteplase〕、葡激酶〔staphylokinase〕、替奈普酶〔tenecteplase〕。1.链激酶

链激酶为外源性纤溶系统激活剂，含有激活体内纤溶系统作用，可与纤溶酶原结合，能增进体内纤维蛋白溶解系统的活力，使纤维蛋白溶酶原转变为活性的纤维蛋白溶酶，引发血栓内部崩解和血栓外表溶解。2.尿激酶

尿激酶直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用。〔四〕中草药草本药品如大蒜、银杏、人参可能会增加出血。现在尚无研究阐明草本药品会增加手术出血和椎管内穿刺血肿的风险，但应警惕合用这些药品可能造成出血风险增加。〔五〕选择性血清素再摄取克制剂〔SSRIs〕和其它抗抑郁药SSRIs选择性克制突触前膜对羟色胺〔5-HT〕的回收，这类药品涉及氟西汀〔百忧解〕、氟伏沙明〔兰释〕、帕罗西汀、舍曲林〔左洛复〕、西酞普兰、氯米帕明、曲唑酮。非选择性血清素再摄取克制剂涉及阿米替林、丙咪嗪、多虑平。这些药品普通用于抗抑郁、焦虑等心理状况。研究业已阐明，SSRIs与NSAIDs、阿司匹林或其它抗凝药合用时可增加出血风险。二、临床惯用止血功效检测指标患者术前服用抗凝或抗血小板药品，或既往有出血疾病史时，应做必要的实验室检查来评定患者止血状态。止血功效检测应作为术前常规检查工程，惯用检查指标以下：〔一〕凝血酶原时间〔PT〕PT是检查外源性凝血因子的一种过筛实验，用来检查先天性或获得性纤维蛋白原、凝血酶原和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ缺点。〔二〕PT的国际化比值〔INR〕INR是凝血酶原时间与正常对照凝血酶原时间之比的ISI次方〔ISI：国际敏感度指数〕。INR使不同实验室和不同试剂测定的PT含有可比性。现在，国际上强调用INR来监测口服抗凝剂的用量。〔三〕活化局部凝血活酶时间〔aPTT〕活化局部凝血活酶时间是检查内源性凝血因子的一种过筛实验，用来证明先天性或获得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺点或与否存在其对应的克制物。同时，aPTT也可用来凝血因子Ⅻ、激肽释放酶原和高分子量激肽释放酶原与否缺少。由于aPTT的高度敏感性和肝素的作用途径重要是内源性凝血途径，因此aPTT成为监测普通肝素首选指标。〔四〕血小板计数〔PLT〕血小板计数，正常值为100~300×109/L。血小板的功效为保护毛细管完整性并参加止血过程，在止血生理过程和血栓栓塞的发病中有重要的意义。如果血小板计数＞50×109/L，且血小板功效正常，那么手术麻醉过程不至于出现大量出血；当血小板计数＜50×109/L时，轻度损伤可引发皮肤粘膜紫癜，手术麻醉后可能出血；当血小板计数＜20×109/L时，常有自发性出血。除了数量，血小板的功效也会影响止血效果，对于疑心血小板功效异常的患者〔肝硬化、骨髓增生性疾病等〕能够进行血小板功效检测。通过监测止血指标，能够评定患者行区域麻醉的风险性〔表1〕，但是对于应用抗血小板药和新型口服抗凝药等患者，还需结合患者病情和药品特点进一步评定。表1

实验室检查与区域麻醉风险*以各医院正常值为准，仅供参考三、使用抗血栓药行区域麻醉的风险评定及建议使用抗血栓药时，可造成患者不同程度凝血功效异常。血肿形成是该类患者拟行区域麻醉的重要风险，风险大小与阻滞部位、生理状况等也亲密有关。椎管内血肿等会造成严重的不良后果。为了减少这种风险，需重点考虑两个时间点：阻滞前抗血栓药停药时间和阻滞后抗血栓药再次用药时间〔表2〕。由于拔除硬膜外导管造成出血的风险不亚于穿刺时的风险，因此拔管前停药时间及拔管后再次用药时间可分别参考阻滞前停药时间及阻滞后用药时间，必要时结合凝血功效的检查做出选择。表2

惯用抗血栓药区域麻醉前停用及再次用药时间药品阻滞前/拔管前需停药时间椎管内留置导管期间用药阻滞后/拔管后恢复用药时间抗凝血酶药4h且aPTT正常

12h--24h

普通肝素

防止/治疗4-5d且INR≤1.4谨慎4hLMWH

皮下防止36-42h谨慎4hLMWH

静脉治疗避免不推荐4h维生素K拮抗剂华法林口服不推荐立刻恢复选择性因子Ⅹa克制剂磺达肝癸钠防止不推荐6-12h磺达肝癸钠治疗18h不推荐12h利伐沙班口服防止谨慎置管不推荐6h〔CrCl>30ml/min〕48h利伐沙班口服治疗不推荐6h〔CrCl>30ml/min〕24-48h阿哌沙班口服防止10h且aPTT正常不推荐6h比伐卢定4h且aPTT正常不推荐6h直接凝血酶〔因子Ⅱa〕克制剂阿加曲班不推荐6h达比加群口服防止/治疗〔CrCl>80ml/min〕不推荐6h〔CrCl50-80ml/min〕48h不推荐6h〔CrCl30-50ml/min〕 72h

避免置管

96h 不推荐6h抗血小板药品环氧合酶〔COX〕克制剂 阿司匹林〔无联合用药〕无需停药 无禁忌 无禁忌ADP受体克制剂氯吡格雷〔波立维〕7d不推荐6h普拉格雷7d不推荐6h替卡格雷5d不推荐6h噻氯匹定〔抵克力得〕14d不推荐GPIIb/IIIa克制剂替罗非班8h且PLT功效正常不推荐6h依替巴肽8h且PLT功效正常不推荐6h阿昔单抗48h且PLT聚集正常不推荐6h双嘧达莫 无需停药无禁忌6h纤溶药品 阿替普酶，阿尼普10d 不推荐10d

瑞替普酶，链激酶10d

中草药 大蒜、银杏、人参 无需停药 无禁忌 无禁忌考前须知：1.阿司匹林

大量研究已证明单独服用阿司匹林不增加施行椎管内麻醉的出血及血肿形成风险。尽管如此，未停用阿司匹林的患者行椎管内麻醉时，应当尽量减少穿刺次数和损伤，术中严格控制血压，术后亲密监测周边神经功效。谨慎起见，心脑血管事件低危的择期手术患者在术前宜考虑停用阿司匹林。当阿司匹林与其它NSAIDs、氯吡格雷、华法林、LMWH或肝素合用时，患者接受区域麻醉时出血风险增加。急性冠状动脉综合征、冠状动脉支架置入术〔PCI〕后的患者需用双联抗血小板治疗〔阿司匹林加氯吡格雷：金属裸支架4周，药品洗脱支架6-12个月〕。接受双联抗血小板治疗的患者，其方案调节取决于外科手术的紧急程度和患者发生血栓和出血的风险，需要多学科〔心脏专科医师、麻醉科医师、血液科和外科医师〕会诊选择优化治疗方略。2.普通肝素

如果患者应用低于5000U的防止剂量的普通肝素，该类患者行区域阻滞的出血风险较低。不不大于15000U的普通肝素会造成出血风险明显增加。无论是皮下防止还是静脉治疗剂量，都应在行椎管内麻醉前4h停用并监测aPTT正常。在血管外科手术中，蛛网膜下腔阻滞或硬膜外置管后短时间内静脉应用小剂量普通肝素较为常见。此时应当在置管后1h应用肝素抗凝治疗，停药4h后可撤管，拔管后1h可再次给药。期间严密监测与否有进展为椎管内血肿的指征，应保持高度警惕。使用肝素时有可能出现肝素诱导的血小板减少症，肝素使用超出4d，那么椎管内阻滞和撤管前需检查血小板计数。3.低分子肝素〔LMWH〕

行区域麻醉前，防止剂量的LMWH需停药最少12h，治疗剂量的LMWH需停药最少24h。麻醉后12h内，不建议重启LMWH治疗。假设区域阻滞或置管较困难，患者出血偏多，LMWH需延迟到24h启用。建议施予神经阻滞后24h内，只予以单次防止剂量的LMWH。在撤管前需停用LMWH最少12h。4.华法林

口服华法林治疗的患者，普通需要在区域阻滞前4~5d停用，术前评定INR，规定INR最少≤1.4。假设患者停药不到3d且INR>1.4需要手术时，可予患者口服小剂量〔1~2mg〕维生素K，使INR尽快恢复正常。择期手术可应用维生素K拮抗华法林作用；对于INR明显延长的患者，假设需急诊手术，首选凝血酶原复合物，另首先是新鲜冰冻血浆，小剂量维生素K难以快速纠正INR。对于植入心脏机械瓣膜或存在房颤等血栓高危因素的患者，围术期的抗凝治疗尚存争议，普通认为应停用华法林并使用LMWH或普通肝素进行过渡性抗凝治疗〔也称为“桥接疗法〞〕，再按照LMWH和肝素术前停药的办法进行，同时监测INR和aPTT。术后镇痛留置导管期间，假设需使用防止剂量的华法林，那么需每天监测INR及神经病症，尽量使用低浓度局麻药以利于监测神经功效，及时发现并解决有关不良反响。INR≤1.4时可移除导管，INR在1.5~3时撤管需谨慎，INR>3时暂缓撤管并将华法林减量。5.ADP受体克制剂

如氯吡格雷〔波立维〕行区域麻醉前应停用最少7d，噻氯匹定〔抵克力得〕需停药14d。6.GPIIb/IIIa克制剂

行区域麻醉前应停药，使血小板功效恢复〔替罗非班和依替巴肽需停用8h，阿昔单抗需停用24h~48h〕。7.应用新型口服抗凝药时的区域阻滞，有待进一步的循证根据。但应充足评定肾功效不全对于药品代谢的影响。VTE风险高时建议停药2个消除半衰期后进行有创操作；出血风险高时建议等待5个消除半衰期。服用利伐沙班的患者行椎管内阻滞前普通停药18h~26h〔肾功效正常患者〕，导管留置期间不适宜应用利伐沙班。8.溶栓/纤溶药品

出血的风险极高，应避免椎管内麻醉。根据阻滞部位谨慎应用外周神经阻滞。不同的阻滞部位，出血及血肿形成风险不同，以椎管内麻醉的风险最大，需非常谨慎。表浅的部位麻醉易于压迫来防止血肿，即便血肿形成也易于减压，风险相对较低。不易压迫的部位如颅内、眼内等，一旦血肿形成可能造成严重不良后果，需严格掌握适应证。阻滞部位血管丰富时，穿破血管形成血肿的风险较大，反之风险较小。区域麻醉时，按阻滞部位考虑，出血及血肿形成风险由高到低的次序为：留置导管的硬膜外麻醉、单次硬膜外麻醉、蛛网膜下腔麻醉、椎旁神经阻滞〔椎旁神经阻滞、腰丛神经阻滞、颈深丛阻滞〕、深层神经阻滞〔近端坐骨神经阻滞等〕、浅表血管周边神经阻滞〔股神经阻滞、