微乳的制备及在药物缓释中的应用

微乳的制备及在药物缓释中的应用

微乳液由水相、油相、表面活性剂和添加剂组成。光学上的各向同性是一个稳定的透明体系。微乳粒径均匀,一般在10～100nm之间,从结构上可分为水包油(O/W)型、油包水(W/O)型及双连续型。作为药物载体,O/W型可增加亲脂性药物的溶解度,W/O型可延长水溶性药物的释放时间,起缓释作用。近年微乳在药剂学领域已成为研究的热点,现总结国内外文献作一综述。1生物利用度微乳口服后可经淋巴吸收,避免了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍。由于表面张力较低易通过胃肠道的水化层,药物能直接和胃肠上皮细胞接触,促进药物吸收,提高生物利用度。最早上市的环孢素A前体微乳软胶囊制剂——新山地明(Sandimmunneural)是由瑞士Sandoz公司研制的环孢素新剂型。该制剂是以精制植物油为油相,乙醇和1,2-丙二醇为助表面活性剂,聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremphor40)为表面活性剂制成的微乳浓缩液,口服后遇体液形成O/W型微乳。生物利用度比原山地明(Sandimmun)提高20%～30%,平均剂量减少16%,排斥反应发生率由54%降到40%。黄春玉等以油酸(OA)和橄榄油(oliveoil)为油相,BL9(一种聚氧乙烯脂肪醇醚)为表面活性剂,BA(丙烯酸丁酯)为助表面活性剂研制了尼莫地平微乳及自微乳。兔口服后,微乳及自微乳的生物利用度分别是片剂的4.86倍和1.41倍。沈海蓉等以聚氧乙烯氢化蓖麻油为表面活性剂,1,2-丙二醇为助表面活性剂,分别以油酸聚乙二醇甘油酯、二辛酸/癸酸丙二醇酯为油相,制备了阿托伐他汀两种自微乳释药系统。Beagle犬体内药动学实验显示,两种自微乳释药系统与市售片剂的Cmax分别为513±53,446±56和231±31ng·mL-1,AUC0-24h分别为2613±368,2568±408和1738±208ng·h·mL-1。与片剂相比,两种自微乳的生物利用度分别为150.34%和147.77%。Kim等以聚山梨酯80为表面活性剂,NeobeeM-5(一种中链脂肪酸甘油酯)为油相,三醋酸甘油酯为助表面活性剂及适量水研制了双苯联酯(BDD)前体微乳浓缩液。大鼠体内药动学实验显示,与Ca-CMC(羧甲纤维素钙)混合物比较,AUC0-24h和Cmax分别提高了5倍和9.8倍,表明BDD的前体微乳浓缩液的生物利用度显著增加。王召等研究了狗口服胰岛素W/O型微乳十二指肠的体内吸收途径,用同位素标记法测定其上腔静脉及下腔静脉血药的浓度。结果表明,反映淋巴吸收的上腔静脉血药浓度峰值是反映门静脉吸收的下腔静脉血药浓度峰值的2.55倍,表明胰岛素微乳口服液吸收途径主要为淋巴吸收。2不同靶向性微乳对各病理组织学和药理学指标的影响微乳的热力学稳定,可热压灭菌,滤膜过滤。黏度低,注射时不易引起疼痛,具有一定的靶向性,是静脉注射及肌内注射药物的良好载体。张莉等研制的去甲斑蝥素微乳(NCTD),小鼠静脉注射后,体内药动学研究表明,其消除半衰期(t1/2)和平均滞留时间(MRT)比其注射剂分别增加了2.48倍和1.27倍,AUC增加了3.21倍。NCTD微乳在肝、肾中的靶向指数分别为0.43和0.12,表明NCTD微乳具有肝靶向性,在一定程度上延长了药物在小鼠体内的循环时间。姚静等以伊文思蓝为模型药物,研究了聚氧乙烯蓖麻油微乳与陈皮油微乳对脑组织通透性的影响。小鼠静脉注射后显示,两种微乳在脑组织中的浓度分别为水溶液组的5.0倍和3.2倍,表明微乳脑靶向效果显著。张学农等以三辛酸甘油酯-三丁酸甘油酯为油相,卵磷脂为表面活性剂,乙醇为助表面活性剂,研制了紫杉醇自微乳,以紫杉醇注射液作对照,大鼠体内的MRT分别为3.89h和2.52h,表明自微乳延长了药物在体内的滞留时间。3不同途径透皮吸收法微乳的良好性能使它在透皮给药方面具有广阔前景。其促渗作用的机制为:(1)对难溶性药物的增溶作用可提高渗透浓度梯度;(2)增加角质层脂质双层流动性;(3)破坏角质层水性通道;(4)微乳可以完整结构经毛囊吸收;(5)药物从微乳中析出后透皮吸收。Gupat等以AOT(2-乙基-已基琥珀酸钠)、十四酸异丙酯、水制备了5-氟尿嘧啶W/O型微乳。透皮研究表明,与水溶液相比,药物的皮肤渗透量增加8倍,且药物的渗透量依赖于微乳中水和AOT的浓度。俞媛等制备了盐酸哌甲酯-卵磷脂W/O型微乳,HPLC测定药物透皮浓度,计算微乳的经皮渗透稳态流量,并与盐酸哌甲酯-卵磷脂混悬液和哌甲酯水溶液作对比。结果显示,混悬液的稳态流量较水溶液有一定的提高(0.01<P<0.05),微乳的稳态流量较混悬液有很大的提高(P<0.01)。说明微乳对盐酸哌甲酯的经皮渗透具有明显的促进作用。陈华兵等以油酸、丙二醇、聚山梨酯80及水制备布洛芬微乳,布洛芬的平均透皮速率为189.79±11.71μg/(cm2.h),透皮吸收行为符合Fick’s第一定律,说明布洛芬微乳有很强的透皮能力。Peltola等研制了系列O/W型雌二醇微乳,采用Franz扩散池进行人体腹部皮肤透皮实验,用HPLC对样品进行分析,以雌二醇的磷酸盐缓冲液作对照,微乳使雌二醇的稳态流量增加200～700倍,而渗透系数减小至1/5～1/18,时滞缩短。良好的渗透量是因微乳使雌二醇的溶解能力提高1500倍,引起皮肤内外雌二醇的浓度梯度增大,从而大大提高了雌二醇的渗透能力。Chen等以油酸、聚山梨酯80、1,2-丙二醇及水为组分制备了系列雷公藤甲素微乳。大鼠体外透皮研究显示,与含0.025%雷公藤甲素的1,2-丙二醇水溶液相比,雷公藤甲素微乳具有促渗作用,其渗透速率符合Fick’s第一定律,对皮肤的刺激性减小。4不同途径滴眼液对兔房水药动学的影响由于微乳可热压灭菌,可滤过,药物溶解量大,又有缓释作用,可用于眼部给药。徐岩等研制了含2%毛果芸香碱的微乳滴眼液,并进行了兔房水药动学的对比研究,显示微乳滴眼液治疗组房水中药物浓度显著高于普通滴眼液组(P<0.01),微乳滴眼液AUC是普通滴眼液的3倍。微乳滴眼液用后6h,房水中仍能测出药物浓度,而普通滴眼液用后3h,房水中已测不出药物浓度,提示微乳有增加毛果芸香碱角膜渗透性和角膜内储存的作用,并具有一定的缓释作用。5口腔黏膜对血药浓度的影响Vyas等以氯硝西泮为模型药物,研究了氯硝西泮微乳鼻腔黏膜给药、微乳口服给药、氯硝西泮溶液口服给药、微乳静脉给药后脑/血液的吸收比值。大鼠用药0.5h后,脑/血液的吸收比值依次为0.67、0.50、0.48和0.13。给药8h后,在所有样品点脑/血液的吸收比值中,微乳鼻腔黏膜给药是微乳静脉给药的2倍,显示鼻腔黏膜给药后大量药物分布在脑部,表明鼻腔黏膜给药后脑靶向性更好。Zhang等以尼莫地平为模型药物,研制了由8%LabrafilM1944CS(油酰聚异二醇甘油酯)、30%聚乙二醇氢化蓖麻油/乙醇(3∶1)和水形成的O/W型微乳。大鼠鼻腔黏膜单次给药剂量2mg/kg,1h后,血药浓度达到峰值,绝对生物利用度为32%,嗅球内药物浓度是静脉注射的3倍,且脑组织