抗青光眼药物的研究进展

抗青光眼药物的研究进展

嗜光是第一个不可逆转的盲眼。一旦确诊,需终身治疗。尽管激光、手术治疗取得较大的进展,但药物降压仍是目前青光眼常规的和主要的治疗方法。世界上大多数国家在青光眼诊疗指南中将原发性开角型青光眼的首选治疗为药物降压。青光眼的药物按照作用机制分两大类:一类为减少房水生成的药物,另一类为增加房水外流的药物。目前市面上有很多抗青光眼品种药物,给医生和患者提供了多种选择的同时,也使一些医生、患者在选择药物时无所适从,不知如何选择才好。本文将就近年来抗青光眼药物在品种、作用机制、临床应用疗效等作一综述。1-受体阻滞剂降眼压的作用机理前列腺素衍生物(Protaglandinanalogs,PGAs)是上世纪90年代开始应用于青光眼一种新型的降眼压药物,对人眼具有较好的降眼压效果,局部滴用基本无全身副作用,具有较高的安全性。它的代表药物有:拉坦前列素(latanoprost)、曲伏前列素(travoprost)和贝美前列素(bimatoprost)等。它的降眼压机制在于通过使睫状肌松弛、肌束间隙加大及改变睫状肌细胞外基质来增加葡萄膜外流,使Ⅰ和Ⅲ型胶原减少,并使Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型基质金属蛋白酶增加,降低房水流出阻力,而不影响房水生成,该途径的房水排出与巩膜表面静脉压的高低无关、与体位无关,因此该途径又称非压力依赖途径,这是它降眼压幅度比β-受体阻滞剂更大的原因之一,可使眼压降低至巩膜表面静脉压以下。PGAs类药物降眼压幅度达30~35%,比β-受体阻滞剂滴眼液高出10%左右。据研究报道,PGAs类药物降眼压作用基本不受昼夜节律的影响,夜间也能降眼压,从而减少昼夜24h的眼压波动,减少对视神经的冲击损害作用。β-受体阻滞剂有所谓的“长期飘逸”现象,即药物使用一段时间后,降眼压的作用会减弱甚至消失,需要停药一段时间后再使用才能重新起作用。而PGAs类药物则没有此“长期飘逸”现象,能长期稳定地控制眼压,从而减少患者因监测眼压来复诊的次数。据研究报道,前列腺素衍生物需要辅助治疗显著低于其他类药物。前列腺素衍生物一般不影响心肺功能,副作用主要为滴药后局部短暂性烧灼、剌痛、痒感和结膜充血,长期用药可使虹膜色素增加,睫毛增长,眼周皮肤色素沉着等。综合已发表的相关文献,前列腺素衍生物类滴眼液有如下优点:(1)降眼压效果好,与噻吗心安相比,其降压作用更加显著;(2)降眼压作用持久,每天滴用一次,保证24h降压作用;(3)降眼压作用稳定,没有“飘逸作用”,能长期使用,减少复诊次数;(4)毒副作用少,无明显全身毒副作用,用药安全性能高。在欧美发达国家,前列腺素衍生物已经取代β-受体阻滞剂,成为治疗高眼症及原发性开角型青光眼的一线药物。但是在我国,因其价格因素,在经济欠发达地区未能广泛应用于青光眼患者。2-受体阻滞剂上世纪70年代后期,β-受体阻滞药开始应用于临床,由·综述·于其降压效果确切,不影响瞳孔大小和调节功能、局部副作用小、价格低等优点受到欢迎。目前常用的该类药物眼液有:噻吗洛尔(timolol)、贝特舒(betoptic),贝他根(betagen),美替洛尔(metipranolol)及美开郎(Mikelan)。其中噻吗洛尔、贝他根和美开郎是非选择性β肾上腺素受体阻滞药,贝特舒是唯一眼用选择β肾上腺素受体阻滞药。β-受体阻滞剂降眼压机制在于通过阻断肾上腺素和去甲肾上腺素与β受体的结合,使睫状体中环磷酸腺苷水平降低,影响房水分泌,大约可抑制50%的房水生成。β-受体阻滞剂通过抑制房水生成从而降低眼压来治疗青光眼和高眼压症。非选择性β受体阻滞药对β1和β2受体均产生阻滞作用,而选择性β受体阻滞剂只选择性阻滞β1受体,故选择性β受体阻滞药可引起心动过缓,血压下降等心血管系统副作用,而无引起支气管痉挛、哮喘及血管收缩等作用。新的β肾上腺素受体阻滞药降压效果较佳而且持续时间长。倍他洛尔的降压效果常较其他几种药物稍弱,但由于其对β受体的选择性,在全身循环中,局部应用倍他洛尔β1肾上腺素受体占有程度少于非选择性阻滞剂,β2受体的占有程度可忽略,这为心肺疾病患者提供了更为安全的应用前景。实验研究已揭示局部滴用后药物到达视网膜,显示一种电压依赖L-型钙通道阻滞作用,这可能使倍他洛尔改善了视网膜血流灌注,可以推荐用于各种类型青光眼作为神经保护剂。初步的研究证明,倍他洛尔在降低视野平均缺损和增加平均敏感度方面优于噻吗洛尔,差异有显著性。1979年Krieglstein首次报道相当一部分青光眼患者长期应用β-受体阻滞剂后出现作用减弱或消失,需要停药一段时间后再使用才能重新起作用,这种现象称为“长期飘逸”。近年研究还发现,虽然该类药物在日间降压效果确切,但在夜间的降眼压作用弱,其原因可能是人体在睡眠期间,交感神经处于抑制状态有关。所以为保障药物的持续疗效,定期随诊和必要调整很重要。综合该类药物的特点是:(1)降眼压效果确切,尤其是白天降压效果明显。(2)局部副作用小,不影响瞳孔大小和调节功能。(3)全身副作用主要有心率减慢,血压降低,心传导减慢,支气管收缩等,心肺功能不全的人应用受限。(4)存在“长期飘逸”现象,需定期监测病情,及时调整更换用药。由于这类药物价格低、易获得等优点,目前在我国大部分地区仍作为治疗高眼症及原发性开角型青光眼的一线药物。3受体激动剂α受体激动剂应用于眼科临床始发于60年代中期,传统的肾上腺素受体激动药,如:阿可乐定(apraclonidine)、肾上腺素、地匹福林等,它们可同时兴奋α和β受体,虽可降低眼压,降压率20%~30%,但由于它的局部和全身副作用以及稳定性极差等缺陷,阻碍其推广应用,在临床上使用日趋减少。近年来,随着突触前受体研究的深入发展,为青光眼的药物治疗开辟了新途径。一种新的α2受体激动剂溴莫尼定,具有良好的降眼压作用,已在临床上广泛应用。有研究表明,阿法根(Alphagan)具有双重降眼压机制,短期降眼压通过剌激α2受体减少房水生成有关,能减少35%~40%的房水流量,长期作用主要与葡萄膜巩膜通道引流增加有关。动物实验和临床研究均发现,阿法根局部点用后,可分布至玻璃体腔,其浓度足以激活眼后段α2肾上腺素能受体。此外,有报道阿法根可上调碱性成纤维细胞生长因子(Bfgf)等神经营养因子的生成,也可减少谷氨酸和天冬氨酸的堆积,从而保护视网膜神经节细胞,表明阿法根具有保护和恢复视神经功能的作用。阿法根引起的全身和局部的副作用较轻,是目前副作用最少的局部抗青光眼药物。局部副作用主要为局部过敏,角膜上皮脱落和泪液分泌减少。引起的全身副作用主要包括口干、疲劳、头痛和嗜睡等。4治疗开角型光栅缩瞳药物是一组最老而有效的青光眼降压药,自1875年毛果芸香碱问世以来,已有一百多年的历史。毛果芸香碱为最经典的,至今仍广泛应用的缩瞳剂。毛果芸香碱直接兴奋虹膜括约肌,缩小瞳孔和增加虹膜张力,解除周边虹膜对小梁网的堵塞,使房角重新开放,主要用于治疗原发闭角型青光眼。毛果芸香碱也可通过睫状肌收缩,牵引巩膜突和小梁网,减小房水外流阻力而用于治疗开角型青光眼。毛果芸香碱的局部副作用有眉弓疼痛,视物发暗,近视加深等,高度近视眼伴视网膜退变者可能引起视网膜脱离。若用高浓度制剂频繁滴眼,还可产生胃肠道反应、头痛、出汗等全身中毒症状。由于缩瞳作用,影响瞳孔调节功能,患者使用缩瞳剂常常产生不适,不受患者喜欢。一直以来,人们尝试找出更好的缩瞳药物取代毛果芸香碱,但未能如愿。5磺胺类ca抑制剂碳酸酐酶抑制剂(Carbonicanhydraseinhibitors,Cals)在临床上用于治疗青光眼,至今已有50多年的历史,其作用机制是通过抑制CAⅠ,CAⅡ,CAⅣ这3种同工酶减少眼房水生成,从而降低眼内压。其中CAⅡ在眼部的活性较高,存在于人体的睫状体和视网膜中,是形成房水的关键性同工酶。CAⅣ存在于人眼脉络膜血管内皮细胞的腔面,在房水生成分泌中起重要作用。目前,用于临床的磺胺类CA抑制剂主要有6种:乙酰唑胺,醋甲唑胺,双氯非那胺,依索唑胺,多佐胺和布林唑胺。前4种是治疗青光眼的第一代口服CA抑制剂,但全身性毒副作用大。后2种是20世纪90年代开发的第二代局部用CA抑制剂,是强效的局部治疗青光眼药,但由于其临床用药为盐酸盐,pH值为5.5,对眼睛有刺激,且一次给药后降眼压作用只能维持2~3h,这就要求1d给药多次。鉴于目前临床所用抗青光眼药物的不足,近几年抗青光眼药主要是针对增加水溶性、减轻眼部刺激、延长作用时间几方面进行研究。目前,磺胺类CA抑制剂作为抗青光眼药物的设计方法主要有2种:(1)在磺胺结构的基础上引入不同的环,这种方法可获得大量的化合物,但通过筛选具有活性的化合物却很少,因此其真正的价值在于通过该法能得到一些结构全新的CA抑制剂。其中多佐胺和布林唑胺就是通过该法获得。(2)对已具有CA抑制活性的结构进行修饰,引入水溶性基团,该法能有效调节这些化合物的理化性质,增强活性。虽然该法获得的化合物不能被立即用于临床,却可获得许多比多佐胺和布林唑胺更为有效的抗青光眼化合物。鉴于以上2种方法各自的特点,在实际合成中常常是2种方法联合使用。近几年为获得比第二代抗青光眼药更有效的抑制剂,合成了许多水溶性的CA抑制剂,不仅溶解性好、眼部刺激小,而且作用时间久,不良反应小。除此之外,在磺胺类化合物中引入硼原子、金属离子和一些特殊的结构也能增强其活性,延长作用时间。布林唑胺是青光眼联合用药的最佳搭档。6辅助降压药物联合使用抗青光眼联合用药,是指在一种药物不能控制眼压的情况下,加用另一种或几种降眼压药物。约1/3的青光眼患者需要联合用药。青光眼患者局部用药类型及种类与患者的眼压、耐受力、全身状态等密切相关,虽然采用单一药物治疗青光眼,开始时大约有25%~50%的患者可达到目标眼压,但时间一长,部分眼压控制并不满意,大多数患者都需要进一步的联合用药治疗。青光眼患者的联合用药可以分非固定联合及固定联合。不管采用哪一种联合,都是以一种药物为核心药物,另一种为辅助降压药物联合使用。根据欧洲青光眼协会制定的新指南,5类降眼压药物都可以联合使用,其中最常用的组合是β-受体阻滞药与前列腺素衍生物或碳酸酐酶抑制剂的联合,据英国全科医生研究数据库(UK-GRPD)的分析,在多种固定联合的药物中,曲伏前列素-噻吗洛尔组合具有治疗持续性更长。在使用联合用药时,同一类药物不建议联合使用,尽量考虑促进房水流出与减少房水生成的药物联合使用,同时要考虑控制昼夜眼压药物的联用。2种以上的药物联合使用,目的是为了进一步降低眼压,但可能同时也累加了药物的副作用,因此,选择联合用药时除了考虑有效降低眼压外,也应从全身安全性和局部刺激性两方面加以考虑。近年来随着青光眼药物的发展,固定联合制剂逐渐问世,即把2种或2种以上的药物放在一个滴眼瓶里,称复合制剂。固定复合制剂有下面几方面优点:第一,患者具有良好的用药依从性。