氧化应激与神经退化性疾病

氧化应激与神经退化性疾病

氧化应激作用癫痫是神经系统最常见的慢性疾病之一，其特点是反复自发攻击。这种疾病影响全世界约5000万人口。在癫痫发作导致的脑损伤中,有多种因素参与神经元细胞死亡。这些可能包括遗传学因素,兴奋性中毒导致的线粒体功能失常,细胞因子水平的改变和氧化应激。大脑对氧化应激特别敏感,因为和身体其他器官相比,大脑的用氧量最高。大脑也包含最高浓度的多不饱和脂肪酸,后者易于发生脂类过氧化反应。大脑富含铁,它可以催化羟基形成,并且大脑在过氧化氢酶CAT活性方面很低。氧化应激导致细胞功能失调和细胞损害并且可以通过生化分子如蛋白质、脂肪和核苷酸的氧化作用而导致接下来的细胞死亡。直到近期才在癫痫中认识到氧化应激的作用。研究集中在阐述在动物模型中延长的发作活动是否导致ROS产物的增加和是否氧化损伤作用于发作致使的脑损害。这篇综述描述支持癫痫状态下氧化应激作用的新认识的研究。癫痫的不同动物模型中的急慢性氧化应激的产物和结果的证据被回顾,并且考虑对蛋白质、脂类和抗氧化防御系统的损害。着重氧化应激与细胞死亡或者癫痫发作的后果之间的关系,因为神经元细胞被认为是对氧化损伤敏感并且在是癫痫形成中一个作用因素。另外,天然及化学的治疗调控氧化应激作为减少癫痫发生和发作起始的一个意义而被讨论。1攻击引起的氧化损伤1.1水景的诱导问题离子型谷氨酸受体的KA亚型的活化导致海马中持续的癫痫活动,之后伴随与人颞叶癫痫相似的选择性的神经病理模式。越来越多的证据表明ROS和RNS的形成是谷氨酸受体介导的神经毒性的后果。谷氨酸受体的活化和随后的钙依赖的线粒体膜电位去极化可能导致氧气供应不全,ATP减少生成,ROS、NO和过氧化亚硝酸盐过量生成及下来包括脂类、蛋白质和DNA的细胞结构的损害。因此受损的线粒体呼吸链功能和接下来发生的与癫痫发作相关的脂类过氧化或许在易感的脑区域中早于神经元损害和死亡。Kim的研究中报道了在KA处理后的早期(比如4和24小时)海马中的蛋白质氧化和脂类过氧化增高。在另一个唐的研究提供的数据中表明8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OhdG),DNA损伤的一个氧化标记,在KA处理之后8小时在海马和小脑皮层可能上调。给予KA之后的过氧化物生成增多和氧化的DNA损伤是KA诱导线粒体和过氧化损伤的象征。同样,KA暴露可以显著增加丙二醛(MDA)和4-羟基-烯醛的生成,说明脂类过氧化的增加。除了脂类过氧化,系统的给予KA导致海马中还原性型GSH水平下降。1.2匹鲁卡品诱导的癫痫发作对海马神经元损伤的影响高剂量匹鲁卡品诱导的癫痫模型类似于人类颞叶癫痫的行为学和脑电流描记改变,是研究癫痫病理生理的重要模型。匹鲁卡品诱导的神经中毒发作的具体机制不清。目前假说高剂量的匹鲁卡品导致的兴奋性中毒刺激引起反应性的ROS产物增加而引起神经元的损伤的病理改变。匹鲁卡品诱导的癫痫发作导致海马,纹状体,额叶皮质脂质过氧物和一氧化氮含量升高,可能导致神经元的损害。Freitas提示在匹鲁卡品诱导的癫痫发作中海马神经元的损伤源于GSH浓度的下降和脂质过氧物,和一氧化氮含量的增加,而SOD活力的数值未改变参与匹鲁卡品诱导的癫痫的发生、发展。这项研究与另一项研究一致提示匹罗卡品处理后24小时SOD活力没有改变,提示可能仅仅在癫痫发作的最开始SOD活力改变。这项研究与另一项研究一致提示匹罗卡品处理后24小时SOD活力没有改变,提示可能仅仅在癫痫发作的最开始SOD活力改变。1.3ptz诱导的癫痫和谷胱甘肽对癫痫患者的诱导诱导戊四氮是一个选择性的GABAA受体氯离子复合物的阻断剂。戊四氮重复或者单独注入后均有致惊厥的作用,它影响数个神经递质系统,比如GABA能,腺苷和谷氨酸系统。在PTZ诱导的癫痫发作,还原型谷胱甘肽,总谷胱甘肽,半胱氨酸和蛋白硫醇、蛋白碳酰、蛋白二硫化物含量出现明显降低。以前证明单次惊厥剂量的PTZ导致许多参数的有意义的改变,比如GABAA受体的密度和功能,全脑的羟基自由基,和游离脂肪酸和特定脑区域的谷胱甘肽过氧化物酶活力。而且,急性的PTZ诱导的癫痫发作导致大脑皮层NO含量戏剧性的升高(5倍)。PTZ诱导的总的SOD活力和脂质抗氧化含量的降低被观察在大鼠脑匀浆中。2癫痫发作引起的氧化反应2.1神经企业抗氧化酶癫痫发作可能与抗氧化物/氧化物的失衡有关。人们建立多种癫痫模型研究内源性抗氧化物对兴奋毒性氧化应激的影响。抗氧化应激的内源性抗氧化因子受损与癫痫发作直接相关。神经系统中存在多种抗氧化酶,包括SOD和GPx,其表达含量高于CAT,这种酶防御特征提示,大脑或许可以高效的代谢超氧化物,但在清除该反应产生的过氧化氢时可能有一定困难(例如,过氧化物歧化反应)。过氧化氢积累是一个重要的问题,脑内含有较多的铁元素和铜元素,可以催化过氧化氢生成羟自由基,并引起脂质过氧化。虽然过氧化物酶(脑内多为GPx/以及Prx)可以使过氧化氢分解成水,但神经组织中的GPx含量对于防止过氧化氢损害相对较低。此外,神经细胞膜中含有大量的多聚不饱和脂肪酸。因此,脑细胞可能对过氧化物损伤极度敏感,这也反应出在癫痫的病理过程中,氧化应激与抗氧化物之间的内环境稳态平衡的极端重要性。2.2癫痫后nmda的产生及沿线损害由于大脑对有氧代谢需求极高并含有较多铁元素,因此大脑对氧化损伤高度易感。脑组织富含线粒体,而线粒体是呼吸过程中细胞内超氧化物(O2-)最主要的生成所在地。几乎可以肯定的是,癫痫持续状态会导致O2-产生过多,由于神经元放电增加,引起谷氨酸能递质过度释放、NMDA受体激活、胞质和线粒体钙内流,从而增加了ATP的消耗,这一系列级联事件造成了内源性线粒体抗氧化防线崩溃。Liang等指出,KA诱导的癫痫发作时选择性失活了海马线粒体乌头酸酶(失活的内源性乌头酸是O2-生成的标志),线粒体乌头酸失活程度最高的区域是海马CA3区,并往往伴随着神经元死亡。而在过量表达MnSOD的转基因鼠中,KA诱导的线粒体乌头酸酶失活及海马神经死亡程度都有减轻,提示线粒体超氧化物介导的海马损伤在实验性癫痫发作中具有重要作用。2.3pahs对海马神经元自由基的影响上面已经提及KA损伤的病理机制中有铁的参与。例如,给予KA处理的大鼠喂以铁缺乏饮食,则会造成海马小胶质细胞增生及神经元死亡情况降低。其他的研究发现也表明,KA损伤后,三价铁及二价铁含量增加都与海马神经元的退行性变有关,这表明KA损伤后引起的兴奋性毒性效应造成海马神经元中铁含量增加,或许这是自由基的一个重要来源。前期研究表明,KA诱导增加二价铁会促进海马神经元自由基引起的损伤效应。更进一步实验表明,KA诱导上调了海马铁调节蛋白及二价金属转运体-1,从而引起铁内流进入神经元中,进而产生神经元的损伤。因CNS中铁含量增高可能会导致因二价铁和氧及内源性产生的超氧化物促使氧化应激程度增加,通过铜蓝蛋白进而保持脑内稳定的铁含量可能是保护神经系统免受铁介导的自由基损伤的一个重要因素。硒(Se)自发现并加入元素周期表已经近一个世纪。过去三十年的研究也已经揭示硒能够保护细胞免受ROS介导的细胞损伤过程。在Fe2+诱导的癫痫放电模型中,加入Se后能促进异常脑电图模式恢复正常,并可减少大脑损伤。另一项研究发现,对戊四氮致痫的动物,进食Se能促进修复损伤的血脑屏障。同样的,Se缺乏的大鼠对于KA介导的兴奋性毒性作用更加易感,而且与Se充足饮食的对照组相比,表现出更高的癫痫发作频率。2.4对ka神经毒性的影响癫痫发作过程中,细胞膜磷脂释放花生四烯酸参与癫痫进程。癫痫不但激活胞内现有的磷脂酶A2,而且促进磷脂酶A2的表达。沙土鼠的自发性癫痫发作与皮层、海马及纹状体前列腺素(PG)D2浓度升高有关,也与皮层的白三烯(LT)C4-样物质有关,这些区域均参与癫痫发作的起始及扩展。在另一癫痫模型中,遗传性对癫痫易感的E1小鼠,癫痫发作后海马COX-2的表达显著上调,而吲哚美辛(COX抑制剂)能缩短癫痫起始至完全恢复的时程。与之类似,一项较早期的研究也发现,吲哚美辛能增强KA的神经毒性,这提示,某种特定PG的减少可以会降低KA引起神经损伤的阈值。与之类似,Kim以前的研究中,不论是阿司匹林(一种COX抑制剂)还是NS-398(COX-2抑制剂),单独应用都没有发现对KA神经毒性具有保护效果。KA诱导的行为学改变、氧化应激损伤(脂质过氧化及蛋白氧化)、GSH平衡受损以及海马神经元丧失都有剂量依赖的特点,通过菲尼酮(COX-LOX双通路抑制剂)、NS-398+秦皮乙素(LOX抑制剂)或者阿司匹林+秦皮乙素都可以改善上述情况。此外,Wie等用体外实验证明了,在KA诱导或者缺血条件下,菲尼酮可以通过抗氧化作用减轻神经损伤,所以,KA的神经毒性可能需要COX和LOX双通路的介导。然而,花生四烯酸通路在癫痫病理机制中的具体作用还需要进一步的探索。3抗癫痫药物的干预和